涎腺肿瘤病理深入学-涎腺癌中的高级别问题（二）

华夏病理 2024-08-06 7020 评论

[导读] 编译整理：张仁亚，王强

涎腺导管癌

目前已知有几种涎腺导管癌组织学亚型，详见表1及后述。需要指出的是，少见情况下可在同一肿瘤内存在多种亚型成分。此时每种亚型在肿瘤中所占比例不一，具体每种亚型诊断所需的最低阈值也还没有共识。

表1.涎腺导管癌亚型

涎腺肿瘤病理深入学-涎腺癌中的高级别问题（二）图2.涎腺导管癌亚型的组织学特征：（A）肉瘤样亚型，瘤细胞为具有多形性表现的梭形细胞（图中左侧），伴经典涎腺导管癌成分（图中右侧）；（B）微乳头状亚型，表现为周围有透明裂隙的桑葚样细胞巢；（C）富于黏液亚型，细胞外黏液形成显著的黏液湖；（D）横纹肌样亚型，细胞为横纹肌样，呈弥漫的、无黏附的增生表现；（E）伴鳞状分化的涎腺导管癌，可见细胞间桥和/或角化；（F）嗜酸性亚型中，瘤细胞胞质丰富、颗粒状、嗜酸性。

肉瘤样亚型

肉瘤样亚型的涎腺导管癌一般为经典型涎腺导管癌基础上伴具有多形性的梭形细胞增生。肉瘤样成分伴多核细胞、或有伴怪异细胞核的细胞，且可能会有异源性分化，如骨肉瘤、软骨肉瘤。该肿瘤也可局灶阳性表达广谱CK（AE1/AE3），但一般并不表达AE和HER2。由于几乎所有的涎腺癌肉瘤都是发生于多形性腺瘤中，因此此前诊断为涎腺癌肉瘤的病例可能绝大部分都是肉瘤样亚型的涎腺导管癌。此外，肉瘤样亚型涎腺导管癌还必须鉴别真正的多形性肉瘤：查见典型涎腺导管癌成分、免疫组化表达上皮标记和AE，是肉瘤样亚型涎腺导管癌的诊断线索。

微乳头状亚型

微乳头状亚型的特征是周围有透明裂隙的小的桑葚状细胞巢，类似其他器官中（如乳腺、肺、膀胱、结肠）所见的微乳头状结构。免疫组化方面，微乳头状结构以EMA的“翻转型”阳性为特征。其他免疫组化特征与经典型涎腺导管癌相似，但也有一项报道称微乳头状成分重AR和GCDFP-15都是阴性。

富于黏液亚型

富于黏液的涎腺导管癌中，间质有黏液湖形成，且瘤细胞巢漂浮于黏液湖中。也可有印戒样瘤细胞。免疫组化与经典型涎腺导管癌相似，也表达AR、GCDFP-15和HER2。

富于黏液亚型涎腺导管癌必须鉴别黏液腺癌：黏液腺癌一般不表达AR、而表达NKX3.1。与涎腺导管癌不同，黏液腺癌主要发生于口腔内的小涎腺。已知涎腺黏液癌中有AKT1基因的突变和BRAF基因突变。存在经典型涎腺导管癌成分，可以证实富于黏液亚型涎腺导管癌的诊断。

横纹肌样亚型

横纹肌样亚型涎腺导管癌形态学为黏附性差的细胞呈弥漫性增生，细胞核偏位、具有非典型，胞质嗜酸性，有时会伴胞质内有大量黏液的印戒细胞样瘤细胞。经典型涎腺导管癌成分可有可无，如果存在则多见于病变周边。免疫组化方面，该组肿瘤表达AR和GCDFP-15，E-cadherin有程度不等的表达缺失或不表达，具体与CDH1基因突变有关。

与发生于肾脏或其他部位的恶性横纹肌样肿瘤、SMARCB1或SMARCA4缺陷型癌不同，横纹肌样亚型涎腺导管癌中的SMARCB1（INI1）和SMARCA4（BRG1）仍阳性，且瘤细胞不表达vimentin。HER2表达不一，似乎和经典型涎腺导管癌相似。

其他亚型

伴鳞状分化的涎腺导管癌中，鳞状成分会有细胞间桥和角化，同时有经典型涎腺导管癌。该亚型并不多见，可能包括了此前报道的鳞状细胞癌和涎腺导管癌混合性癌病例。鳞状成分中AR表达结果不一。该亚型与真正发生于涎腺的鳞癌鉴别可能较为困难；不过，如果有经典型涎腺导管癌成分，则合理的情况是诊断为涎腺导管癌伴鳞状分化。除了涎腺导管癌外，肌上皮和和上皮-肌上皮癌也可有鳞状分化，这些病种与涎腺导管癌的鉴别在于免疫组化证实有肌上皮标记的表达。

破骨细胞样巨细胞亚型涎腺导管癌极为罕见，类似骨的巨细胞肿瘤，形态学表现为破骨细胞样巨细胞均匀分布、背景为弥漫的单核细胞增生；单核细胞和巨细胞免疫组化都表达CD68%。据报道，有小部分（<10%）单核细胞为AR阳性。

嗜酸性亚型为胞质丰富、颗粒状、嗜酸性且有显著核仁的瘤细胞增生。免疫组化方面，这类瘤细胞表达AR、HER2、GATA3，与经典型涎腺导管癌相似。此前诊断的“嗜酸性癌”病例，有些可能就是嗜酸性亚型涎腺导管癌。

基底样亚型涎腺导管癌的特点是核浆比高、胞质嗜双色性的瘤细胞增生。该亚型瘤细胞表达p63、不表达AR。查见经典型涎腺导管癌，是确诊该亚型所必需。

临床意义

涎腺导管癌是涎腺癌中最具侵袭性的类型之一，其远期预后欠佳，5年生存率为32.8%。细胞核有显著多形性、核分裂>30个/10HPF、有血管侵犯、肿瘤出芽≥5、低分化瘤细胞簇≥5，和预后欠佳密切相关。目前已有基于这些特征的三级组织学分级方案。文献中报道过与涎腺导管癌预后相关的其他因素还有：免疫组化是否表达adipophilin，p53的表达模式，TP53的截短突变，CDK12和ERBB2的共扩增；已知FOXA1表达是预后好的标记。涎腺导管癌中EZH2和H3K27me3高表达可能意味着针对AR的靶向治疗效果差。HER2阳性与预后无关。

按照NCCN指南，包括涎腺导管癌在内的高级别涎腺癌如果可以手术，应手术切除、颈部淋巴结清扫并术后放疗；如果原发肿瘤无法切除，则根据具体情况进行化疗和放疗。对于涎腺导管癌来说，还有两种独特治疗方法：雄激素阻断治疗和抗HER治疗，分别适用于AR阳性、HER2阳性的局部进展期、复发性、或转移性肿瘤。因此，涎腺导管癌免疫组化AR和HER检测的重要意义不仅体现在诊断，还体现在治疗决策。虽然并不常见，但伴BRAF突变或ALK重排患者可能也适用相应的分子靶向制剂治疗。

就涎腺导管癌的亚型来说，微乳头状表现者淋巴结转移几率极高，已明确其预后要比经典型涎腺导管癌差。肉瘤样亚型患者的预后至少和经典型者一样差。其他亚型的预后报道极少，因此临床意义大多未明，但应按照与经典型涎腺导管癌相似的高级别癌方案治疗，且与其他低级别或中级别癌（如导管内癌、黏液癌）鉴别开具有重要临床意义。

——未完待续——

往期回顾：

涎腺肿瘤病理深入学-涎腺癌中的高级别问题（一）