SWI/SNF复合物缺陷的鼻腔鼻窦癌及其他恶性肿瘤

SWI/SNF染色体重塑复合物是一种包括20多种肿瘤抑制因子在内的多形性复合物，具体涉及细胞分化及增殖。对于鼻腔鼻窦/颅底部位的恶性肿瘤来说，有四种不同的SWI/SNF复合物缺陷相关恶性肿瘤，详见后述。低分化脊索瘤也会有SMARCB1缺陷，但该肿瘤很少因颅底病变侵犯而累及鼻腔鼻窦处。

SMARCB1缺陷型鼻腔鼻窦癌

该肿瘤的定义是指并无其他类型鼻腔鼻窦癌的特征、SMARCB1表达完全缺失、且形态学无鳞状或腺样分化特征的肿瘤。大部分病例呈基底样细胞形态，但无鳞状特征及角化表现；约30%的病例会有伴横纹肌样特征和/或浆细胞样特征的嗜酸性细胞。免疫组化方面，广谱CK均一阳性，p63/p40局灶阳性，不表达NUT和p16。

SMARCB1缺陷型鼻腔鼻窦腺癌

该肿瘤是指存在明确的腺体分化、和/或腺癌其他特征的SWI/SNF缺陷恶性肿瘤。其形态学主要为实性，伴梁状及腺泡状生长；瘤细胞胞质嗜酸性、浆细胞样、和/或横纹肌样表现。该肿瘤中腺样结构表现不一，具体如腺泡结构、伴流产型微腺样分化及梁状、实性、筛状、岛状等结构；部分区域可有卵黄囊瘤样分化，如常见Schiller-Duval小体样结构，且这种情况下卵黄囊瘤标记免疫组化（如SALL4或glypican-3）一般可见阳性。

图5.鼻腔的SMARCB1缺陷型腺癌。（A）瘤细胞体积大，胞质嗜酸性、浆细胞样、和/或横纹肌样表现；（B）局灶有卵黄囊瘤样分化，如Schiller-Duval小体样结构；卵黄囊瘤标记SALL4免疫组化一般为阳性（C）；该肿瘤INI1表达缺失（D）。

SMARCB1缺陷型鼻腔鼻窦腺癌并无60-70%SMARCB1缺陷型鼻腔鼻窦癌中可见的基底样形态，而代之以明确的腺体形成、筛状表现、或黏液产生。该肿瘤部分会类似高级别非肠型腺癌，而部分会类似肌上皮癌；卵黄囊瘤样的区域则仅见于SMARCB1缺陷型鼻腔鼻窦腺癌。免疫组化可能会有局灶的p63和/或CK5/6，但并非鳞癌时的弥漫、均一阳性。

SMARCA4缺陷型鼻腔鼻窦癌

该肿瘤大部分发生于鼻腔。由于其形态学为大而单一表现且常有神经内分泌特征，因此最初曾被误判为神经内分泌癌。组织学上，该肿瘤为未分化表现，因此非常类似鼻腔鼻窦未分化癌。该肿瘤为大而间变的上皮样细胞排列呈片状，结构为不规则的、相互沟通的巢状及分叶状或梁状，背景为疏松至显著的反应性、水肿或促纤维组织增生性间质。

SMARCA4缺陷型畸胎癌肉瘤

这一多表型、高度侵袭性的部位特异性鼻腔鼻窦恶性肿瘤在目前的WHO分类中还是按照形态学进行定义的，在此进行学习是由于它与SWI/SNF缺陷型鼻腔鼻窦癌存在分子特征的重叠。

畸胎癌肉瘤是指三种成分的生长，分别为畸胎瘤样成分（多种类型的胚胎性上皮、神经外胚层分化、原始神经上皮）、癌样成分（恶心分化型上皮成分、或CK阳性的低分化成分增殖）、肉瘤样间质/间叶性成分，伴或不伴异源性间叶成分（主要指横纹肌母细胞成分、罕见情况下为骨母细胞成分及软骨母细胞成分）。

最近有报道称，畸胎癌肉瘤中80%以上的病例SMARCA4表达缺失。不过，前述其他类型的SWI/SNF缺陷型鼻腔鼻窦癌中，SWI/SNF缺陷是定义性的；而鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤仍是根据上述组织学标准进行形态学定义的。

鼻腔鼻窦未分化癌

鼻腔鼻窦未分化癌是无任何谱系分化的高级别上皮性肿瘤，该诊断只有在排除了其他鼻腔鼻窦恶性肿瘤及非鼻腔鼻窦恶性肿瘤后才可以做出。其实此前的WHO分类方案中，很多未分化上皮性肿瘤都是归于这一类型的，但分子病理的进展已可以将其进一步区分。

最近，部分鼻腔鼻窦未分化癌中发现有IDH1/2的突变，具体涉及三个主要的热点突变，即IDH1 R132、IDH2 R140、IDH2 R172。目前已有相关抗体可以检出IDH1/2的突变，但免疫组化还不能检出全部的IDH1/2突变。

鼻腔鼻窦未分化癌为侵袭性肿瘤，但只要未达进展期，临床病程一般相对平稳；如果为金桥镇，则会迅速进展且预后差。治疗上应手术、化疗、放疗联合，但最佳组合方式一直存在争议。具有IDH2突变的肿瘤预后要比鼻腔鼻窦未分化癌好。存在IDH突变还为某些小分子抑制剂治疗带来了机会，如针对IDH2突变的恩西地平（Enasidenib）、针对IDH1突变的艾伏尼布（Ivosidenib）。

HPV相关的多表型鼻腔鼻窦癌

HPV相关的多表型鼻腔鼻窦癌是一种几乎仅见于鼻腔鼻窦处、且有高危型HPV感染的恶性上皮性肿瘤。就HPV的感染来说，最常见为33型，其次为某些罕见亚型，如52型、56型等。该肿瘤免疫组化表达p16，直接检测病毒的某些方法（如RNA、原位杂交）检测高危型HPV阳性。免疫组化p16阴性有助于排除该肿瘤，但p16阳性对于该肿瘤并不特异，也不能作为该肿瘤的替代性检测。

HPV相关的多表型鼻腔鼻窦癌形态学表现极为多形，且可类似不同的涎腺肿瘤或非涎腺肿瘤。该肿瘤的特征是两种类型的细胞，即导管上皮和肌上皮，结构上主要呈实性，局灶有坏死，且上方表面上皮会有受累而类似高级别异型增生。该肿瘤的形态学在某些方面与腺样囊性癌存在重叠，但这一鉴别非常重要，因为该肿瘤的预后一般较好。虽然HPV相关的多表型鼻腔鼻窦癌形态学一般为高级别表现，且呈破坏性生长，且有局部复发趋势，但其转移潜能较低，且出现致死性生物学行为的可能性低。

鼻腔鼻窦腺样囊性癌

腺样囊性癌是由上皮和肌上皮成分构成的侵袭性恶性肿瘤，结构上为管状、筛状及实性表现，并伴有嗜酸性的细胞外基质和类似基底膜的物质。腺样囊性癌常伴有MYB、MYBL1、NFIB基因的融合，其中MYB::NFIB融合可见于80%以上的病例，而MYBL1::NFIB融合仅见于约5%的病例。

化生性（metatypical）腺样囊性癌是好发于鼻腔鼻窦黏膜、最近才被纳入腺样囊性癌形态学亚型的病种。该肿瘤会有少见表现，如鳞状分化、大囊性生长；另一个少见组织学表现是强嗜酸性的显著管状结果、及管腔细胞为主，这与绝大部分腺样囊性癌中基底样表现、且肌上皮细胞为主是不同的。

图6.鼻腔鼻窦腺样囊性癌，（A）图示MYB基因14号外显子与NFIB基因9号外显子融合，（B）图示MYBL1基因14号外显子与NFIB基因9号外显子融合。（C）化生性腺样囊性癌，呈显著实性生长，局灶有鳞状分化；（D）化生性腺样囊性癌的另一组织结构特点，是显著嗜酸性的管状结构。

二代测序表明腺样囊性癌中还有某些比例较低的基因突变，涉及FGF/IGF/PI3K、染色体重塑、NOTCH信号通路。其中NOTCH通路改变与预后差有相关性，因此这些患者可能会自相关靶向药物治疗（如布隆妥珠单抗【Brontictuzumab】）而获益。最近还有研究发现，腺样囊性癌高表达B7-H4与预后差有关，且与临床分期及组织学类型无关。

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往期回顾：

分子定义的鼻腔鼻窦恶性肿瘤-上皮部分简明版（一）