条索状及玻璃样变的子宫内膜样癌

子宫内膜的子宫内膜样癌少见表现中，有些以双相型为特点，细胞为梭形或条索样上皮细胞，伴广泛玻璃样变，有时甚至有骨形成，可能会被误判为癌肉瘤。2005年，有作者描述了一组31例部分区域形成“条索状、梭形细胞、纺锤形细胞、或显著玻璃样变间质”的子宫内膜样癌，且总是伴有更为典型的绒毛腺样子宫内膜样癌成分（一般为低级别，占肿瘤的10-90%），原文将其称为条索状及玻璃样变的子宫内膜样癌（corded and hyalinized endometrioid carcinoma，CHEC）。文献中合计已有62例，但推测这一特征应该比这一数字更为多见。

最初认为条索状及玻璃样变的子宫内膜样癌预后好，因为一般为低级别子宫内膜样癌；但也有少数病例报道发现更具侵袭性的生物学行为。29例这样的病例有随访数据，随访结束时，尽管大部分（78%）患者未见病变证据，但约8%的患者带病生存、约8%的患者死于该病。死于该病的患者均有FIGO分级2级的子宫内膜样癌成分，且表现为II期或更高分期。部分病例预后差并不出人意料，因为有报道称条索状及玻璃样变的子宫内膜样癌中常见CTNNB1 改变，这可以导致预后差。

形态学方面，条索状及玻璃样变的子宫内膜样癌最常见为瘤细胞形成相互沟通的条索状，背景为程度不等的致密玻璃样变。部分病例中，玻璃样变表现可能较为轻微，导致性索样表现。可有梭形细胞成分，且可以和条索样成分一起存在、也可以代替条索样成分。间质可存在黏液样、骨样、软骨样表现。

条索状及玻璃样变的子宫内膜样癌一般在肿瘤内占少部分，而其他部分仍是腺样结构形成的子宫内膜样癌，一般为FIGO分级的1级或2级。罕见情况下，也可有较高分级的子宫内膜样癌。不过，条索状及玻璃样变的子宫内膜样癌一般位于肿瘤的表浅部分，因此在活检及刮除标本中可能与真实比例不符。大部分病例中都存在鳞状成分（一般是突然出现、且为角化型），且淋巴血管间隙侵犯并不少见，可见于约1/4的病例。目前建议按照经典的腺样子宫内膜癌成分结构来对条索状及玻璃样变子宫内膜样癌进行分级。

图7.条索状及玻璃样变的子宫内膜样癌形态学特征：具体形态表现不一，可以是条索状（B）、梭形细胞（C），也可以是两种情况的混合（A）。尽管大部分病例都伴有低级别子宫内膜样癌，但也有些会伴有高级别癌成分（D）。

免疫组化方面，条索状及玻璃样变区域CK的表达一般不是那么广泛，且vimentin的表达要比典型子宫内膜样癌成分更为多见。条索状及玻璃样变区域一般β-catenin为细胞核阳性，腺样区域也可能至少有局灶的细胞核着色。激素受体（ER、PR）的表达结果不一，但条索样成分一般表达程度低于腺样成分，且可能为阴性、或仅为局灶阳性。

图8.条索状及玻璃样变子宫内膜样癌，免疫组化一般细胞核阳性表达β-catenin（左），但激素受体阴性（右，ER）。

条索状及玻璃样变子宫内膜样癌大部分具有CINNB1基因的改变，β-catenin细胞核阳性就是这一特点的体现。毫不奇怪的是，条索状及玻璃样变子宫内膜样癌的TCGA分子分类都属于无特殊分子改变的类型。具有高级别特征的病例（细胞学非典型、核分裂显著）可能会在CTNNB1改变和PI3K通路突变的基础上有TP53和RB1的改变；还有人报道过一例低级别子宫内膜样癌和低级别的条索状及玻璃样变成分免疫组化均为p53弥漫、强阳性着色。有一项6例的研究称，条索状及玻璃样变成分有高级别形态特征的肿瘤中，有3例这些成分为错配修复缺陷，2例有p53的异常过表达。根据本文原作者所述，目前还没有超突变型条索状及玻璃样变子宫内膜样癌的报道。总之，对于伴高级别条索状及玻璃样变、和/或腺样成分的肿瘤来说还需更多研究来确定其准确分类。

POLE超突变型子宫内膜癌

POLE基因在DNA复制过程中的校对（proofreading）和错误纠正方面具有重要意义，其核酸外切酶结构域的突变可导致超突变表型。POLE超突变的子宫内膜癌多见于年龄较轻女性（年龄中位数55岁）、低体重指数患者、且分期较低。虽然POLE超突变的子宫内膜癌常有让人担心的组织形态学特征，但回顾性研究发现其临床预后很好，无复发生存率几乎达到了100%。相关临床实验中也发现，POLE超突变子宫内膜癌患者在放疗中加入化疗并无获益，说明其预后较好并非得益于化疗。

不过，也有些POLE超突变子宫内膜癌预后不良的罕见报道。一项23例POLE超突变子宫内膜癌的研究中，中位随访30个月之后4例出现了复发，1例出现了进展。一例最初诊断为I期病变，做了经阴道辅助放疗后，出现了孤立性脑部病变，且这一病灶治疗有效，具体涉及手术切除、立体定向放疗、帕博利珠单抗。另一例脑转移且进行化疗患者在确诊为IV期病变的33个月后去世。一项对294例POLE超突变子宫内膜癌患者的荟萃分析表明，罕见的复发性POLE超突变子宫内膜癌中挽救性治疗几率也很高。对于复发或转移的情况来说，POLE超突变肿瘤对免疫治疗可能有效。相关临床研究正在进行中。

POLE超突变的子宫内膜癌一般表现为子宫内膜样癌的特征，多为高分级（FIGO 3级）；但也有伴浆液性和透明细胞组织学表现的POLE超突变子宫内膜癌报道。也常有混杂分化、形态学异质性、组织学特征不确定的相关报道。细胞核级别和核分裂指数一般较高，淋巴血管侵犯常见。一般存在肿瘤周围淋巴细胞及肿瘤浸润淋巴细胞，且散在怪异的细胞及浆液样非典型也是这类肿瘤的特征。其他曾报道过的独特特征还有淋巴上皮瘤样。尽管这些特征多见于POLE超突变肿瘤，但也可见于其他分子分型的肿瘤中，因此分子检测对于明确诊断极为重要。

图9.POLE超突变子宫内膜癌形态学特征：（上）常见异质性或不确定的形态学表现，多伴有子宫内膜样癌成分。（下）常见肿瘤周围慢性炎症及肿瘤内浸润的淋巴细胞。

图10.POLE超突变子宫内膜癌形态学特征：局灶怪异的浆液样非典型，可能会考虑到浆液性癌，但这种情况也可以发生于POLE超突变子宫内膜癌中。

针对子宫内膜癌的前瞻性分子分类工具（Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer）通过有限的几种检测（免疫组化检测错配修复蛋白和p53，分子检测POLE的核酸外切酶结构域致病亚型）就将子宫内膜癌分为四种类型：POLE突变型，错配修复缺陷型，p53异常型，p53野生型。

对于归为POLE超突变型的子宫内膜癌来说，检出的突变应位于核酸外切酶结构域内，且因视为致病性突变。最常见的POLE核酸外切酶结构域致病性突变有：P286R、V411L、S297F、A456P、S459F。伴有非致病性POLE核酸外切酶结构域突变的子宫内膜癌则不会有伴致病性POLE核酸外切酶结构域突变患者相似的预后好的结果。伴有POLE核酸外切酶之外结构域突变的高水平微卫星不稳定子宫内膜癌在遗传学特征方面和不伴POLE突变的高水平微卫星不稳定病例相似。未见与疾病复发相关的特异性POLE突变。

POLE超突变的子宫内膜癌在克隆演化过程中可能会获得其他的错配修复相关突变印迹。部分POLE超突变的肿瘤会p53的仅局灶异常着色、并突然移行至非异常/野生型着色。需要注意的是，约三分之一的POLE超突变型肿瘤中有TP53突变的报道。有些作者认为，这类肿瘤中的浆液样特征或不确定特征可能是源于POLE突变基础上继发的体细胞性突变。已有人提出，这也可能是免疫组化p53和错配修复蛋白异质性的原因。POLE超突变-p53异常的肿瘤、POLE超突变-高水平微卫星不稳定的肿瘤生物学行为与POLE超突变肿瘤相似。

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往期回顾：

读文献，学病理-子宫内膜癌中的少见类型（一）

读文献，学病理-子宫内膜癌中的少见类型（二）