EWSR1::PATZ1融合转录的肉瘤

背景

EWSR1::PATZ1融合肉瘤是EWSR1与非ETS基因融合未分化肉瘤中第二常见的类型。此前的研究表明，该组肿瘤的临床及病理特征宽泛，因此还不清楚EWSR1::PATZ1融合是“疾病定义性”融合、还是存在于几种特殊间叶性肿瘤的杂乱基因事件。至少目前来说，这一融合可见于肉瘤及中枢神经系统原发的肿瘤以及肾细胞癌。

临床及影像学所见

EWSR1::PATZ1融合肉瘤患者的年龄分布宽泛，从0.9岁至81岁均有报道；患者性别分布相近。该肿瘤一般发生于深部软组织，尤其好发于胸壁和腹部。不过，也有其他部位的报道，如四肢（大腿及肩部）、头颈部。按照本文原作者所述，目前还没有发生于骨的病例报道。

EWSR1::PATZ1融合肉瘤临床可表现为可触及软组织肿物，以及出现与肿瘤部位及大小、范围相关的疼痛。部分病例中，可在确诊时就有远处或局部的转移。

图8.EWSR1::PATZ1融合肉瘤：本例表现为胸壁/锁骨周围肿物（红圈所示）；MRI中表现为左侧锁骨上的斜方肌内有一较大肿物。

大体及组织学特征

大体上，EWSR1::PATZ1融合肉瘤一般为境界清楚、囊实性肿物，伴或不伴坏死，切面灰黄色至灰白色。文献中报道的最大径从3.5cm至10cm不等。

文献中报道的该组肿瘤组织学特征宽泛，具体从低级别至高级别表现均有。低倍镜下可呈浸润性、或相对境界清楚，可由厚度不等的纤维组织构成的部分包膜。不规则的胶原条带形成多分叶状或囊状结构的情况可非常显著。

图9.EWSR1::PATZ1融合肉瘤：低倍镜下境界清楚，周边有厚薄不一的纤维性包膜。

图10.EWSR1::PATZ1融合肉瘤，伴多个囊腔结构及大量纤维性间质。

 细胞特征方面，EWSR1::PATZ1融合肉瘤的瘤细胞小，圆形、卵圆形或梭形，常伴纤维性间质及细胞膜旁的胶原积聚。坏死及核分裂可以显著、也可以不显著。文献中还有人将EWSR1::PATZ1融合肉瘤的组织学分为三种亚型：第一种是低级别表现，伴圆形、卵圆形、梭形、或上皮样细胞，核分裂活性低，无坏死，有玻璃样变或胶原变性的黏液样间质；第二种为圆形细胞后侧，伴少量间质；第三种为高级别梭形/圆细胞肉瘤形态。

图11.（AB）EWSR1::PATZ1融合肉瘤，本例为低级别特征，细胞为形态温和的圆形/卵圆形细胞，核分裂活性低，无坏死，伴玻璃样变的间质。（CD）EWSR1::PATZ1融合肉瘤，伴纤维性间质及细胞膜周围胶原沉积。

图12.EWSR1::PATZ1融合肉瘤，本例为低级别特征，细胞为圆形/卵圆形，核分裂活性低，有玻璃样变的间质成分，且细胞膜周围有大量胶原沉积。

图13.EWSR1::PATZ1融合肉瘤，图示未分化圆细胞形态，间质极少。

图14.EWSR1::PATZ1融合肉瘤，图示未分化圆细胞形态，细胞核深染，部分为怪异形态。

免疫组化特征

EWSR1::PATZ1融合肉瘤几乎所有病例都共表达神经源性标记和肌源性标记。大部分肿瘤为S100阳性、GFAP阳性；但有些也阳性表达SOX10和MiTF。肌源性标记中最常见表达的有desmin、MyoD1、PAX7；部分肿瘤中myogenin阳性。CK（AE1/AE3）表达也有过报道，主要为核旁逗点状着色。有些病例会有H3K27me3的细胞核着色缺失，而CD99偶见阳性，但一般并不是Ewing肉瘤中所见的强阳性或细胞膜着色。EMA、BCOR、NKX2.2、NKX3.1、STAT6、SSX::SS18阴性。

分子生物学

由于EWSR1和PATZ1基因都位于22号染色体、且相互之间非常接近，正常情况下转录方向相反，因此EWSR1::PATZ1融合事件最可能是隐性染色体臂内倒位（cryptic intrachromosomal paracentric inversion）所致。也正是因为这一点，所以EWSR1断裂探针FISH检测的敏感性很低；常需其他分子检测（如NGS）来确定这一特殊的基因融合。一般来说，这也突出了断裂探针FISH检测隐性插入或易位肿瘤时的局限性，具体病种涉及：BCOR::CCNB3融合的肉瘤、伴NAB2::STAT6融合的孤立性纤维性肿瘤、部分CIC融合的肉瘤、罕见情况下可见于EWSR1::ERG融合的Ewing肉瘤。

图15.EWSR1::PATZ1融合肉瘤免疫组化及分子特征。（A）S100为散在细胞核着色；（B）GFAP为弥漫、强阳性；（C）CD99呈逗点状阳性；（D）desmin为局灶胞质着色；（E）MyoD1为弥漫、强阳性；（F）EWSR1断裂探针FISH检测，并无重排表现。

部分研究中，Ewing肉瘤的CDKN2A缺失也曾发现与EWSR1::PATZ1融合肉瘤的高度侵袭性行为、化疗效果差相关。有趣的是，有研究发现71%的EWSR1::PATZ1融合肉瘤存在CDKN2A/CDKN2B的缺失或部分缺失。更为特异的是，有两例表现为转移性病变、且治疗效果差的病例具有CDKN2A/CDKN2B的改变；而另一例不伴这一继发遗传学改变的病例临床表现为惰性。此外还有一例伴9p21.3位点（CDKN2A）杂合性缺失的病例同时存在MDM2的扩增，这也可能和预后差有关。

小圆细胞肉瘤基因表达谱分析表明，EWSR1::PATZ1融合的肉瘤为单独的一组病种。其他转录研究也表明EWSR1::PATZ1融合肉瘤属于单独一组、且与其他EWSR1融合肿瘤不同。

鉴别诊断

根据主要形态学表现，细胞为梭形、圆形、卵圆形或上皮样表现的EWSR1::PATZ1融合肉瘤可能会类似多种间叶性肿瘤（具体如恶性外周神经鞘瘤、滑膜肉瘤、骨化性纤维黏液样肿瘤、孤立性纤维性肿瘤）、其他未分化圆细胞肉瘤、GLI1改变的肿瘤、肌上皮肿瘤。

免疫组化方面，尽管S100和CK（AE1/AE3）的表达会导致与肌上皮癌的混淆，但神经源性和肌源性/横纹肌母细胞型标记的表达，则支持EWSR1::PATZ1融合肉瘤的诊断。束状生长并伴部分CK阳性，可提示滑膜肉瘤的诊断，可通过特征性的SS18::SSX融合而简单做出鉴别。

伴横纹肌母细胞分化的恶性外周神经鞘瘤可能难以鉴别，神经纤维瘤病1型的病史可能会有帮助。与此对应，伴大量梭形细胞的EWSR1::PATZ1融合肉瘤部分病例可类似伴横纹肌母细胞分化的恶性外周神经鞘瘤，甚至两例经分子证实的EWSR1::PATZ1融合肉瘤中，1例存在H3K27me2细胞核表达的近乎完全缺失；有趣的是，文献中还报道过一例伴EWSR1::VEZF1融合的恶性外周神经鞘瘤，具有相似的形态学表现、但免疫组化有所不同：阳性表达desmin、myogenin、SOX10和EMA，不表达S100/GFAP和CK。

尽管典型的Ewing肉瘤为形态单一的圆细胞构成，但非典型亚型可能会有部分梭形、卵圆形细胞形态从而类似EWSR1::PATZ1融合肉瘤：后者偶见细胞膜表达CD99，但并无Ewing肉瘤中的弥漫、强阳性细胞膜着色。此外，Ewing肉瘤中一般为阳性的NKX2.2在EWSR1::PATZ1融合肉瘤为阴性。Ewing肉瘤中，免疫组化一般极为罕见的情况下才表达肌源性标记。

BCOR遗传学改变的肉瘤及CIC重排的肉瘤也可能会表现为梭形及圆细胞形态，但一般并不表达desmin或S100。促纤维增生性小圆细胞肿瘤中，一般也不表达S100/GFAP和MyoD1，而EWSR1::PATZ1融合肉瘤中还未见有WT1（C末端抗体）细胞核阳性的报道。

由于EWSR1::PATZ1融合肉瘤表达肌源性/横纹肌母细胞标记，因此自然而然需要鉴别横纹肌肉瘤。虽然后者可有梭形细胞形态，但分子遗传学层面上，横纹肌肉瘤大部分并无EWSR1基因重排。不过，最近有报道称主要发生于骨、细胞形态为圆形/上皮样/梭形表现、常见ALK表达的一组罕见病例有EWSR1/FUS::TFCP2基因融合。 

预后及治疗

此前的研究中，强调EWSR1::PATZ1融合肉瘤大部分临床行为极具侵袭性，患者一般在随访2个月至60个月的时间内死亡或出现远处咋混一。此外，经典化疗的效果很差，似乎并无任何临床获益；但病例数量少导致尚无法得出明确结论。

初步数据表明，EWSR1::PATZ1融合肉瘤中形态学特征和临床行为方面可能存在相关性。实际上，境界清楚或部分包裹、散在核分裂、低级别形态的肿瘤可能侵袭性要弱一些。从分子水平来说，存在CDKN2A/CDKN2B基因拷贝数的缺失及MDM2基因的扩增，似乎与预后差相关。此外，TP53突变也曾报道于伴侵袭性形态的肿瘤，且可能与预后相关。

手术切除仍是EWSR1::PATZ1融合肉瘤的主要治疗手段，有转移性病变的患者对于新辅助或辅助情况下的系统化疗效果差、或耐药。放疗的数据还非常少。

EWSR1::PATZ1融合肉瘤中存在MDM2扩增及CDKN2A/B的缺失，提示可能可以进行靶向治疗，如CDK4/6抑制剂；但这些分子改变并非见于所有病例。

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往期回顾：

系列文献学习-软组织病理新病种-EWSR1与非ETS基因融合的肉瘤（一）

系列文献学习-软组织病理新病种-EWSR1与非ETS基因融合的肉瘤（二）