[导读] 编译整理：强子
间皮细胞增生中的良恶性鉴别
间皮瘤为侵袭性病变，确诊后总体生存时间4-17个月不等。患者一般表现为反复出现单侧积液，并有诸如呼吸困难、胸痛、持续咳嗽、体重减轻等症状。以往认为，怀疑间皮瘤时，石棉接触史是重要依据；虽然现在这一点也还是间皮瘤发生的最常见危险因素，但已确定有其他因素，具体如因淋巴瘤而行放疗的病史、其他非石棉类矿物纤维的接触史、存在发生间皮瘤的易感突变。影像学上可见胸膜弥漫增厚、结节状，或表现为胸膜斑/钙化。部分病例中，间皮瘤可以表现为单一局灶肿物、或肺部为主的结节。
一定要注意的是，尽管危险暴露史及前述影像学特征有助于考虑为间皮瘤，但临床和影像学上也是会有某些陷阱的：石棉接触史最常见与间皮瘤的发生有关，但也可导致良性胸膜病变，此时影像学可表现为胸膜斑、胸膜增厚而类似间皮瘤的表现。其他炎症性病变、弥漫性肺纤维化、黏连等也可导致良性间皮增生，影像学类似间皮瘤。此外，沿着胸膜弥漫性生长可能也是其他肿瘤的特征，此时称之为假间皮瘤，具体可见于癌、肉瘤、淋巴瘤。因此，病理证实为间皮瘤才是患者进一步处理的重要依据。
对于间皮瘤来说，确诊时的病变分期是重要的预后因素。因此，早期诊断可以通过更早的进行治疗而改善临床预后。不过，间皮瘤大部分都是在病程晚期得以确诊，从而限制了治疗方案的应用。由于间皮瘤患者70-95%表现为胸腔积液，因此积液细胞学标本可以通过更早的明确诊断、避免更具侵袭的检查手段等概述患者预后。
不过，以往在细胞学标本中明确诊断间皮瘤是非常困难的，因此临床医师对于细胞学诊断间皮瘤也没有信心。2009年，国际间皮瘤学会发布的共识指南中强调，间皮瘤只能是活检或组织学标本中确定组织侵犯才可以诊断。但是现在已有大量数据表明，胸腔积液中细胞学检查可以作为组织活检诊断的安全、准确替代方式，尤其加辅助检查后更是如此。因此，2012年和2017年的国际间皮瘤学会发布的共识指南中已提出细胞学可以用于间皮瘤的临床评估。不过，由于间皮瘤形态学的异质性、细胞学特征方面与良性间皮增生显著重叠带来的细胞学诊断间皮瘤难度较大、加之相关法律问题等，仍使得病理医师不太愿意在细胞学标本中做出间皮瘤的明确诊断。
对于胸腔积液标本来说，其中的间皮可能会有下述情况：（1）免疫组化可以确定为间皮来源的、结构和/或细胞学有非典型的上皮样细胞群；（2）大量形态温和的间皮细胞；（3）临床高度可疑间皮瘤、需鉴别良性还是恶性的间皮增生。对间皮瘤胸腔积液中细胞学特征和良性间皮增生进行比较的研究发现，间皮瘤病例更多见会有“细胞球”的形成，即大量三维簇状表现且细胞簇边缘呈扇贝边状，且间皮瘤病例会有表现为“细胞位于细胞内”的细胞自食现象；而良性间皮增生最常见表现为单层簇状（尤其盆腔冲洗液中）。有报道注意到，恶性间皮细胞的细胞簇内存在嗜酸性的细胞外基质小球，即胶原性小球或基底膜小球。
图6.间皮瘤，细胞学标本中可以表现为形态相对单一的细胞群、形成黏附程度不等的簇状且细胞巢轮廓呈扇贝边样（左）；也可表现为单个散在的非典型细胞并有程度不等的胞质空泡样变、细胞核轮廓不规则、多核等特征（右）。对于单个细胞簇来说（如右图中央），可见嗜酸性的细胞外基质小球。
不过，如很多研究所指出的那样，反应性间皮增生和恶性间皮增生之间存在显著重叠，此时细胞学中的形态学鉴别可能极为困难。某些形态学特征在良性和恶性间皮增生中都可能查见，如：细胞丰富，细胞形态均一，多核细胞，细胞核深染，染色质粗糙，腺泡状或乳头状结构，坏死，程度不等的细胞核多形性或细胞学非典型。此外，某些更常见于间皮瘤的形态学特征也可能见于良性增生，反之亦然。比如，间皮瘤中常见恶性细胞呈簇状分布，但部分病例也有无黏附性的单细胞分布；虽然存在大量含有小脂滴空泡和“胶原小球”与间皮瘤有关，但如前文在正常间皮细胞细胞学特征中所述，很多原因可以导致良性间皮细胞增生中出现胞质空泡化及胶原小球。
上述良恶性细胞学标本中形态学特征的重叠，导致胸腔积液细胞学诊断间皮瘤的敏感性较低，这一数据第一其他恶性肿瘤的检出率，文献中一般为32-53%。假阴性率可能很高，具体原因很多、且不限于解读错误。部分病例中的血液、炎症细胞等成分可能会妨碍对恶性细胞的客观评估。还有些病例中，同时存在的其他病变会影响间皮瘤中瘤细胞的脱落从而影响对胸腔积液中细胞学的评估，具体如纤维素性胸膜炎。
此外，间皮瘤的亚型也会影响胸腔积液细胞学的检出率。间皮瘤分为三种亚型，分别为上皮样、肉瘤样、混合型（双相型）。这些亚型的区分不仅在于其独特形态学表现，且它们的预后也有所不同，肉瘤样及双相型者预后要比上皮样亚型更差；同时，不同亚型情况下，细胞脱落入胸腔积液而可以进行细胞学评估的可能性也不一样，肉瘤样亚型中的细胞脱落较少，因此胸腔积液细胞学标本中检出这一亚型的几率更低。
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往期回顾：
读文献，学病理-细胞学如何“对付”胸腔积液标本（一）
读文献，学病理-细胞学如何“对付”胸腔积液标本（二）
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