[导读] 编译整理：强子
浸润性乳腺癌
乳腺浸润性癌的形态学谱系和特殊组织学类型要比DCIS的相关问题复杂的多。具体来说，乳腺浸润性癌可以是非特殊类型，可以是低、中、高级别（对应1、2、3级），ER、PR、HER2可以是阳性或阴性的各种组合；还可以是特殊组织学亚型，这一点在WHO乳腺肿瘤分类中列出了20多种。
因为上述原因，加之不同情况下的临床处理会有显著不同，因此本文将介绍ER阳性浸润性癌、非特殊类型浸润性癌、良性硬化性病变和腺病、非特殊类型浸润性癌中的三阴型乳腺癌方面的诊断陷阱，并介绍一下梭形细胞化生性癌。
（一）良性硬化性病变和腺病
放射性瘢痕和复杂硬化性病变为伴腺样结构、陷入在纤维间质内的良性硬化性病变。可能会有相关的上皮增生，如UDH、乳头状瘤、大汗腺化生。放射性瘢痕较小，病灶位于中央、呈星型分布；复杂硬化性病变较大，且并无有序的结构，但这一点在CNB中可能不是那么容易看到。硬化性腺病是小腺体和小巢状的良性增生，诊断难度可能没那么大，除非被原位癌累及。影像学上，放射性瘢痕和复杂硬化性病变的星型表现可能会类似癌，因此这类病变一般会定向活检；较小的病变也可能偶见于CNB标本或切除标本中。
图10.（左）放射性瘢痕，中央为硬化巢、上皮成分从中央向周围呈放射状分布；（右）复杂硬化性病变。
良性硬化性病变在组织学上也可能会类似浸润性癌，尤其1级或2级的癌，罕见情况下会类似低级别腺鳞癌。低倍镜下，上皮成分具有小叶为中心的结构，且从中央的纤维弹性轴心向四周放射。不过，如果CNB标本中仅获取了病变一部分，则这一特征可能不是那么显著、甚至可能被忽略。这种情况下，上皮巢可能会有浸润性、杂乱生长，并伴致密硬化性间质，类似某些浸润性癌中所见。识别出硬化性瘢痕中的小叶中心性特点、且细胞巢位于中央，是准确诊断的关键。
复杂硬化性病变的结构更不规则，导管和小叶结构紊乱，常被旺炽性UDH累及，因此会表现为更加不规则、浸润性巢状而类似DCIS或浸润性癌。良性硬化性病变和硬化性腺病中的肌上皮细胞可以极不明显，HE切片中难以识别，因此如果需要证实导管内病变的时候会考虑免疫组化辅助检查。
如果DCIS或LCIS累及良性硬化性病变或硬化性腺病的时候，诊断可能尤其困难，因为前者会有细胞学非典型、间质的硬化性病变，后者会有大量细胞学具有非典型的小腺体和巢状表现，都会让人考虑到浸润性癌。低倍镜下仔细评估小叶为中心的构型，并判断间质改变是更倾向于良性硬化性病变的纤维性或玻璃样变表现、而不是促纤维组织增生性，都有助于避免将其误诊为浸润性癌。肌上皮细胞免疫组化（如p63、SMMHC、calponin）有助于证实非典型病变为原位性质，但必须注意慎重解读，因为这种情况下这些标记的一种或多种可能会出现表达降低甚至表达缺失。如果需要的话，ER和CK5/6可支持导管内原位增生是DCIS还是旺炽性UDH的判断，E-cadherin和p120 catenin可证实LCIS累及硬化性腺病或良性增生性病变时的小叶表型。
图11.（左）DCIS累及复杂硬化性病变，类似浸润性癌的表现；（右）免疫组化calponin显示细胞巢周围有肌上皮，证实为原位病变。
图12.一例同时进行三种免疫组化染色的硬化性病变：p63为细胞核棕色着色，可见肌上皮减少甚至局灶缺失；CK5为胞质棕色着色，CK8/18为胞质红色着色，CK5示上皮细胞镶嵌型着色，支持UDH。
如前所述，在推测为浸润性癌的病例中评估激素受体和HER2时，还有机会、或者有义务证实病的浸润性。如果ER阳性程度不一，则一定要考虑到该增生可能是发生于硬化性病变的UDH、而不是浸润性癌。由于乳腺标记物检测总是会在CNB标本中首先进行，这就有机会避免患者实施不必要的手术、且加或不加淋巴结手术。不过，这一“安全保障”在原位癌累及良性硬化性病变或硬化性腺病的时候可能没有作用。
低级别腺鳞癌是上皮性腺体或腺管、混有鳞状细胞巢构成的，这些成分均位于梭形间质中。此时的诊断陷阱包括：未能识别出所有肿瘤成分，虽然识别出了腺鳞增生但未能诊断出低级别腺鳞癌而是认为其中某些成分是良性硬化性病变中的反应性间质。后一种情况尤其困难，因为低级别腺鳞癌虽然罕见，但常见伴有良性硬化性腺病（如复杂性硬化性腺病）和硬化性乳头状瘤。低级别腺鳞癌中也可伴有淋巴细胞簇，这也是一个有助于鉴别的线索。CNB标本中，考虑低级别腺鳞癌时，做描述性诊断并建议手术切除可能是最合适的，因为即使富有经验的乳腺病理专家在CNB标本中要明确是低级别腺鳞癌也非常有挑战性；在这方面，免疫组化没有太大帮助。
（二）易位上皮
任何穿刺操作的过程中，都有可能出现病变靶区的部分上皮成分易位至相邻间质，这种情况尤其容易出现在乳头状增生病变活检后。如果未能识别出这种情况、且将其误判为浸润性癌，则会产生严重后果，如不必要的手术切除、前哨淋巴结取材、放疗，且会对患者造成心理上的伤害。
不过，有些形态学线索可以避免这一诊断错误：首先，易位上皮位于活检部位的肉芽组织中；其次，细胞巢和单个细胞常杂乱、散在于反应性间质内；第三，脂肪坏死、组织细胞、出血、含铁血黄素，都提示是活检部位；第四，这些上皮细胞本身一般是退行性变的表现，有时候有一定鳞化表现。这些特征足以明确是活检部位改变并伴易位上皮，且可以写在病理报告中。
需要注意的是，这种情况下的肌上皮细胞一般是缺失的，即并未和上皮成分一起易位，因此免疫组化p63、SMMHC、calponin等总是阴性，更是会增加解读困难。也要注意，在远离活检部位的地方并无经典的浸润性癌。DCIS此时可能也会出血形态学变化，但按照前述形态学特征仔细判读，可以避免相关误判。
——未完待续——
往期回顾：
读文献，学病理-乳腺粗针穿刺活检陷阱（一）
读文献，学病理-乳腺粗针穿刺活检陷阱（二）
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