看人下菜碟-儿童的甲状腺结节及滤泡细胞来源甲状腺癌（四）

C82325432 华夏病理 2023-09-15 4753 评论

[导读] 编译整理：强子

儿童甲状腺乳头状癌的遗传学特点

儿童甲状腺乳头状癌中约半数存在基因融合，文献中报道的数据从30%至60%不等。具体如RET和NTRK等，致癌性融合蛋白本身就是活化的。

儿童甲状腺乳头状癌中，RET融合可见于20-55%的病例，NTRK融合为4-27%，BRAF融合为4-11%，ALK融合为2-11%；罕见情况下还有涉及MET和ROS融合的报道。就NTRK融合来说，NTRK3融合占65-85%，NTRK1融合占15-35%；其中ETV6::NTRK3融合最为多见。就RET融合来说，最常见为RET::PTC1（也称CCDC6::RET融合），约占所有RET融合病例的50-70%；其次为RET：：PTC3融合（也称NCOA4::RET融合，占所有RET融合的20-30%）；此外还有其他多种少见融合的报道。

成人甲状腺乳头状癌中的主要驱动性改变BRAF V600E突变在儿童病例中的几率不一，相关报道中从20%至55%均有。与成人的BRAF V600E突变甲状腺乳头状癌不同，儿童BRAF V600E突变乳头状癌基本上并无次级改变，如TERT启动子突变、PIK3CA突变、TP53突变。

已有多项研究表明，儿童甲状腺乳头状癌中具有易位的病例和具有点突变（主要是BRAF V600E）的病例之间临床病理特征存在差异。融合相关的甲状腺乳头状癌更多见于年龄低的儿童（10岁以下尤其多见）；相反，BRAF V600E突变最常见于青少年。还发现融合相关的甲状腺乳头状癌更多见为进展期，且大体具有腺外侵犯、淋巴结转移、远处转移的几率均高于点突变者（也包括了BRAF V600E）。此外，融合相关的儿童甲状腺乳头状癌1年时达到缓解的可能性低。有迹象表明，RET融合患者年龄更轻、病变更具侵袭；而NTRK3融合者更多见淋巴结转移和远处转移。RET:PTC3融合与肿瘤更具侵袭的特征相关。总之，10岁以下儿童甲状腺乳头状癌的分子标记可以解释其肿瘤的更具侵袭性特征。

遗传学特征与形态学方面也存在相关性。具有BRAF V600E突变的甲状腺乳头状癌大部分为经典型，融合相关的甲状腺乳头状癌则多呈结节状生长、伴局灶实性或滤泡状结构，常有弥漫性或多结节性生长。易位相关的肿瘤中，有RET融合者具有砂粒体的几率显著高于有NTRK融合者；局灶肾小球样生长/增生样上皮内陷则更多的提示NTRK融合相关甲状腺乳头状癌。

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图2.一例13岁女孩、具有BRAF V600E突变的经典型甲状腺乳头状癌。

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图3.具有RET::PTC1重排的儿童甲状腺乳头状癌。（A、B）本例为10岁女孩的弥漫硬化亚型甲状腺乳头状癌，形态学间质有硬化，且伴显著慢性淋巴细胞浸润，有大量砂粒体，可见鳞状化生；（C）本例为13岁男孩，可见显著硬化的间质和砂粒体。

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图4. 一例14岁女孩、伴ETV6::NTRK3重排的甲状腺乳头状癌，形态学可见乳头和滤泡结构的混合，伴纤维化和多灶肾小球样生长/增生样上皮内陷（环形所示）。

就甲状腺乳头状癌的特殊亚型来说，弥漫硬化亚型中已发现具有RET融合的几率更高（至少2/3的病例有此突变），但高达1/4的病例可能会有BRAF V600E突变。一项37例弥漫硬化亚型甲状腺乳头状癌的研究中，作者发现具有RET/PTC3重排者相比RET/PTC1重排来说，病变为进展期的几率更高，具体如T4期病变、远处转移、病变持续的几率等。另一项评估儿童侵袭性滤泡亚型甲状腺乳头状癌的研究中，作者发现70%具有NTRK3、MET、RET融合。

儿童甲状腺乳头状癌的分子异常有治疗意义。尽管儿童甲状腺乳头状癌的生存率一般极好，但约5%的患者对放射性碘耐受。目前，FDA已片状两种针对RET活性的抑制剂、两种针对NTRK活性的抑制剂，前者为赛普替尼（selpercatinib）、普拉提尼（pralsetinib），后者为拉罗替尼（larotrectinib）、恩曲替尼（entrectinib，也抑制ROS1和ALK的活性）。这些药物不仅有效，相比广谱的多激酶抑制剂来说副作用还轻。放射性碘治疗耐受的甲状腺癌中，已证实有放射性碘摄取所必需的钠碘转运体表达减少、膜定位受损。已发现激酶抑制剂可以恢复放射性碘治疗耐药患者钠碘转运体的表达。实际上，这些药物治疗过的部分儿童患者中，不仅肿瘤体积减小，也的确出现了放射性碘摄取的恢复。

包裹性滤泡上皮来源甲状腺肿瘤、伴或不伴浸润、伴或不伴甲状腺乳头状癌细胞核特征情况下的遗传学特点

对于成人甲状腺癌来说，RAS突变主要见于包裹性滤泡性甲状腺肿瘤、伴或不伴浸润、伴或不伴甲状腺乳头状癌的核特征。尽管RAS突变也可见于儿童的这类肿瘤，但儿童患者很多具有DICER1突变。

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图5.本例为17岁女孩的伴甲状腺乳头状癌核特征的非浸润性滤泡性肿瘤（NIFTP），本例分子遗传学上有NRAS Q61R突变；形态学上，肿瘤为包裹性，且纯粹为滤泡结构，具有甲状腺乳头状癌的细胞核特征。

成人患者中，DICER1突变在滤泡性腺瘤和滤泡癌中罕见。一项包括41例儿童滤泡型甲状腺肿瘤的研究中，作者发现9例（22%）具有DICER1的热点区突变，具体为3例滤泡癌（占该研究中滤泡癌的25%）、5例滤泡性腺瘤（占该研究中滤泡性腺瘤的20%）、1例NIFTP（占该研究中NIFTP的50%）。另一项15例儿童甲状腺滤泡癌的研究中，8例（53%）具有DICER1热点区突变（包括了所有10岁以下甲状腺滤泡癌患者），其中7例具有第二项错义突变。这些错义突变患者中，3例为种系性，提示这些患者具有DICER1综合征。这些患者中，有2例的DICER1综合征首发表现是甲状腺滤泡癌。这些结果说明，所有甲状腺滤泡癌患者都应进行DICER1综合征的评估。

DICER1综合征是DICER1基因种系突变所致的常染色体显性遗传综合征，与诸多类型的肿瘤有关，具体如胸膜肺母细胞瘤、囊性肾瘤等。与DICER1综合征相关的甲状腺表现有：滤泡性结节性病变（类似增生性结节或腺瘤样结节）、滤泡性腺瘤、甲状腺滤泡癌、NIFTP、滤泡亚型甲状腺乳头状癌。因此，如果甲状腺滤泡癌发生于滤泡性结节性病变背景下，则高度可疑DICER1综合征。DICER1突变还可见于儿童的浸润性包裹性滤泡亚型乳头状癌（约占所有这一亚型的20-40%）。有研究发现13例浸润性包裹性滤泡亚型乳头状癌中，5例（38%）具有DICER1突变，且这些患者部分发生于滤泡性结节性病变背景中，且其他结节也有DICER1的热点突变，说明部分患者可能有DICER1综合征；但这些患者无一临床诊断为这一综合征、或具有这一综合征的家族史。需要注意的是，良性甲状腺结节具有DICER1突变的几率也较高，且常见TSHR突变；不过并非所有具有TSHR突变的结节都是良性。

儿童甲状腺滤泡癌患者也要考虑PTEN错构瘤综合征，如Cowden综合征。Cowden综合征是由PTEN种系突变所致的常染色体显性遗传病变，其特点为甲状腺、乳腺、肾脏、子宫等发生多种错构瘤和癌。Cowden综合征患者的甲状腺常见（75%）滤泡性腺瘤、多发性腺瘤样结节，且可有其他更多改变，如C细胞增生、淋巴细胞性甲状腺炎。PTEN免疫组化有助于Cowden综合征的评估，但要注意：部分滤泡性肿瘤会有散发性PTEN突变。总之，需结合临床和遗传学分析来确定儿童滤泡性甲状腺肿瘤患者为散发性、还是发生于肿瘤易感综合征（如DICER1综合征、Cowden综合征）的情况下。

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