鉴别诊断及图例赏析

10.圆细胞肉瘤

（1）Ewing肉瘤

Ewing肉瘤为原始的小圆细胞肿瘤，常需鉴别小细胞神经内分泌癌。Ewing肉瘤的定义是存在FET和ETS的交互易位，前者如EWSR1、FUS、TAF15，后者如FLI1、ERG、ETV1、ETV4、FEV。与小细胞神经内分泌癌相似，该肿瘤为形态单一的圆形细胞、成片分布，瘤细胞为淋巴细胞的1-2倍，胞质稀少，细胞核圆形至卵圆形，染色质细腻斑片状，无明显核仁；偶见菊型团。免疫组化有助于Ewing肉瘤和小细胞神经内分泌癌的鉴别：前者细胞膜弥漫表达CD99，同时细胞核表达NKX2.2。虽然小细胞神经内分泌癌中也可有NKX2.2和CD99的阳性，但Ewing肉瘤中CD99为细胞膜强阳性。Ewing肉瘤中表达神经内分泌标记的几率约50%，表达CK的几率约30%。有相应融合的情况下，可见Fli1和ERG的表达。

图15.Ewing肉瘤。低倍镜下呈典型的蓝染表现，高倍镜下瘤细胞形态单一、圆形，呈片状排列，细胞核原始表现，胞质稀少。免疫组化CD99为细胞膜弥漫强阳性（C），很多非Ewing肉瘤的肿瘤虽然也可有CD99的阳性，但一般是局灶、或胞质着色；（D）NKX2.2细胞核阳性，也是Ewing肉瘤的特征性表现，但并不特异。

Ewing肉瘤亚型中的造釉细胞瘤样Ewing肉瘤表现为巢状、分叶状结构，周围有栅栏状表现，间质为透明样，会有突然的鳞状分化；免疫组化方面，也可弥漫阳性表达CK和p40/p63，同时有Ewing肉瘤中特征性的CD99和NKX2.2表达，但该亚型最常见为EWSR1::FLI1融合。关于该亚型，可以参阅我们公众号此前文章《一例一病-造釉细胞瘤样Ewing肉瘤》https://mp.weixin.qq.com/s/tGi2tY5vKE-O143oSJJEZQ

（2）其他未分化圆细胞肉瘤

罕见情况下，小细胞神经内分泌癌还需鉴别Ewing肉瘤之外的其他未分化圆细胞肉瘤，具体如伴EWSR1融合的非ETS融合的圆形细胞肉瘤、CIC重排肉瘤、BCOR重排肉瘤。

伴EWSR1融合的非ETS融合的圆形细胞肉瘤为EWSR1或FUS融合、而配体与ETS基因家族无关的圆细胞或梭形细胞肉瘤，主要为EWSR1::NFATC2或FUS::NFATC2肉瘤、EWSR1::PATZ1肉瘤。与经典Ewing肉瘤不同，该肿瘤为非典型形态，具体如散在大细胞、核仁显著，且临床多见于年龄较大者。不过该肿瘤与Ewing肉瘤有显著重叠，如CD99细胞膜阳性。尽管该肿瘤病例特征宽泛，但还是有些线索有助于其遗传学特征的判定：NFATC2融合者多为上皮样特征，而PATZ1融合者为大的未分化、圆形至卵圆形瘤细胞，且常位于硬化性背景中。免疫组化方面，NFATC2融合的肉瘤约半数病例弥漫表达CD99，也可有NKX2.2阳性、CK的逗点状着色、PAX7阳性；PATZ1融合肉瘤并不总是表达CD99，但可程度不等的报道CD34，且可有诸多表型，如肌源性标记（desmin、myogenin、MyoD1）、神经源性标记（S100、SOX10）的阳性；但神经内分泌标记一般阴性。分子检测确定融合基因才是该组肿瘤诊断的金标准。

CIC重排的肉瘤为圆细胞未分化肉瘤，其定义就是CIC相关基因的融合，主要是CIC::DUX4（约95%）。该肿瘤虽然为未分化圆细胞构成，但多为分叶状生长（至少局灶如此），且有纤细纤维分隔；细胞有轻度多形性，染色质空泡状，核仁显著；有时可有显著上皮样形态。免疫组化方面，WT1（90-95%）和ETV4（95-100%）阳性，且极有帮助。CD99阳性，但可为散在、胞质着色，而不是细胞膜着色。NKX2.2一般为阴性。CIC::NUTM1融合的肉瘤则会表达NUT。

图16.CIC重排的肉瘤。细胞为未分化的圆形细胞，细胞核有轻度多形性，染色质空泡状，有显著核仁，结构呈分叶状，并有纤细纤维间隔；免疫组化WT1为细胞核弥漫、强阳性。

BCOR相关的肉瘤是具有BCOR基因改变的原始圆细胞肉瘤。该肿瘤一般发生于儿童，90%以上的病例为20岁以下。组织学一般表现为模糊的巢状，瘤细胞圆形，常局灶混有梭形细胞，细胞核淡染，核仁不明显，间质丰富、黏液样，伴纤细血管成分。免疫组化方面，瘤细胞弥漫强阳性表达BCOR，SATB2和cyclin D1也是阳性。约50%的病例表达CD99，但神经内分泌标记一般阴性。

图17.BCOR相关肉瘤。瘤细胞为圆形，常伴局灶梭形细胞，细胞核淡染，核仁不明显；间质丰富、黏液样，伴纤细的血管。免疫组化BCOR细胞核阳性。

（3）实性亚型腺泡状横纹肌肉瘤

横纹肌肉瘤为具有骨骼肌分化的原始细胞构成的恶性间叶性肿瘤。头颈部横纹肌肉瘤约占所有横纹肌肉瘤的35-40%。该肿瘤又可分为胚胎性、腺泡状、多形性、梭形/硬化型，其中腺泡状横纹肌肉瘤、尤其实性亚型可能会非常类似小细胞神经内分泌癌。相比小细胞神经内分泌癌来说，腺泡状横纹肌肉瘤患者的年龄更轻，其峰值一般为10-25岁，但鼻腔鼻窦处45岁以上成人的病例也并不少见。

组织学上，腺泡状横纹肌肉瘤为小圆形细胞形成细胞丰富的巢状结构，有纤维血管分隔。越往细胞巢的中央，细胞黏附性越差，因此形成腺泡状结构，这也是腺泡状横纹肌肉瘤的诊断线索之一。不过，实性亚型腺泡状横纹肌肉瘤为弥漫片状，并无巢状或腺泡状表现，也无纤维血管间隔，因此形态学与神经内分泌癌、小圆细胞肿瘤无法鉴别。

免疫组化方面，腺泡状横纹肌肉瘤表达desmin，myogenin为细胞核弥漫阳性，局灶细胞核表达MyoD1。需要注意的是，部分横纹肌肉瘤可表达神经内分泌标记和CK：高达43%的病例可表达CgA和/或Syn，约32%的病例可同时表达CK和神经内分泌标记。此时如未做骨骼肌免疫组化，则可能会误判为神经内分泌癌，因此应进行一组多项免疫组化检测。腺泡状横纹肌肉瘤和神经内分泌癌的鉴别一般无需分子检测，但建议进行分子检测明确诊断并进行预后判断：大部分（70-90%）腺泡状横纹肌肉瘤为PAX3::FOXO1融合，其余一般为PAX7::FOXO1融合。

图18.实性亚型腺泡状横纹肌肉瘤。（A）瘤细胞原始表现，细胞核深染，呈实性片状和岛状，并无明显腺泡状结构。免疫组化瘤细胞表达desmin（B），Myogenin弥漫阳性（C），表明有骨骼肌分化；腺泡状横纹肌肉瘤中，部分病例局灶表达CgA（D），这一点可能会将其误判为神经内分泌癌。

（4）低分化滑膜肉瘤

滑膜肉瘤为伴程度不等上皮分化的软组织肉瘤，其特征为SS18::SSX1、SSX2或SSX4融合。尽管滑膜肉瘤可发生于任何年龄，但大部分患者为青少年或年轻人，50岁以上患者不足2%。组织学上，滑膜肉瘤为细胞丰富的单相型或双相型肿瘤，呈致密片状或模糊结节状，细胞为形态均一的小梭形，细胞核卵圆形、深染，染色质为规则颗粒状，核仁不明显，胞质稀少。双相型滑膜肉瘤中，表现为梭形成分混有数量不等的上皮样细胞，低倍镜下就会有显著表现。由于滑膜肉瘤细胞丰富，形态单一，因此常归为小圆细胞肿瘤，尤其标本数量有限的活检情况下。低分化的滑膜肉瘤尤其需要鉴别小细胞神经内分泌癌。

低分化滑膜肉瘤部分区域细胞密度更高，细胞核多形性更显著，核分裂指数高（>10/2mm²）。瘤细胞可为梭形或圆形，主要为圆形者更是要注意鉴别小细胞神经内分泌癌。低分化滑膜肉瘤更多见于年龄较大患者。

免疫组化方面，滑膜肉瘤细胞核弥漫强阳性表达TLE1，几乎所有病例均如此；程度不等的表达CD99和BCL2，局灶表达CK。经FISH证实的滑膜肉瘤中，有表达神经内分泌标记的罕见病例报道。SS18::SSX融合特异性抗体（针对断裂点，E9X9V）和SSX特异性抗体（针对SSX的C末端，E5A2C）为细胞核弥漫强阳性，其敏感性和特异性都很好。

图19.滑膜肉瘤。（左）低倍镜下，滑膜肉瘤一般表现为蓝染的肿瘤。该肿瘤富于细胞，为卵圆形细胞、呈片状表现，细胞核深染，常见血管外皮瘤样血管结构。（中）低分化滑膜肉瘤为富于细胞的蓝染表现，细胞多形性更显著，核分裂活性更高。（右）几乎所有的滑膜肉瘤都会有细胞核弥漫强阳性表达TLE1的免疫组化特征，但这一点并不特异。

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往期回顾：

头颈部病理十大-神经内分泌癌十大鉴别诊断（一）

头颈部病理十大-神经内分泌癌十大鉴别诊断（二）

头颈部病理十大-神经内分泌癌十大鉴别诊断（三）

头颈部病理十大-神经内分泌癌十大鉴别诊断（四）