[导读] 编译整理：魏建国，王强
近日，《Head Neck Pathol》杂志组织发表了十篇以“Top 10”为题的头颈部病理鉴别诊断综述性文献。这组文献每篇针对一个或一类病种，详尽讨论其鉴别诊断中的十个病种或十个问题。这一系列文章的总结性很强，对临床病理诊断具有重要指导意义。为帮助大家更好的了解及掌握，我们选择其中的重要知识点编译介绍如下。
本期编译介绍的，是瑞典病理专家Juhlin作为第一作者撰写的头颈部神经内分泌癌十大鉴别诊断。需要注意的是，其实头颈部神经内分泌癌鉴别诊断内容众多，该文题目为兼顾系列文章的“十大”而勉强归结出十个分组，但涉及的病种众多。我们编译介绍中，也会将有一定相似之处的病种总结在一起推荐给大家。
简介
头颈部神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasia，NEN）包括了一大类病变，常有独特的形态、免疫组化特征和特殊激素分泌、遗传学特征。该组病变大部分为散发于成年人，但也有些会伴有遗传性的先天性综合征，且因此而见于较年轻患者。
该组肿瘤中，神经内分泌瘤（neuroendocrine tumors，NETs）的预后预测可能较为困难，因为仅凭形态学可能很难评估其转移潜能。有鉴于此，病理医师创建了针对多种神经内分泌肿瘤的风险分层方案，希望可以评估病变进展的风险，其中最重要的是通过核分裂指数和/或Ki-67阳性比例标记的增殖指数。实际上，这类方案目前已常规应用于神经内分泌肿瘤的分级，其中神经内分泌癌的增殖指数最高。也正是因为其增殖指数高，因此神经内分泌癌的远处转移和死亡常见。所以临床工作中一定要准确、及时的将神经内分泌癌与其他非神经内分泌癌的恶性肿瘤鉴别开，尤其是也表达神经内分泌标记、但临床行为更为惰性的高分化神经内分泌瘤。
对于神经内分泌癌来说，这是一种低分化、高度增殖的恶性肿瘤，形态学有显著坏死和破坏性浸润，临床预后差。头颈部的神经内分泌癌可发生于鼻旁窦、鼻腔、口咽及下咽、涎腺、口腔、喉部等处。
头颈部神经内分泌癌又可进一步分为小细胞神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌、伴非神经内分泌肿瘤的混合型神经内分泌癌。小细胞神经内分泌癌为核浆比高的小细胞弥漫排列，细胞核呈铸型样，有坏死；大细胞神经内分泌癌一般肿瘤细胞深染、多形性，伴显著核仁，排列呈巢状、片状或梁状，有时呈栅栏状，常见广泛坏死。免疫组化方面，这两种肿瘤一般均表达神经内分泌标记，如CgA、Syn；但部分病例中可能这两种标记都缺失，此时新型神经内分泌标记（如INSM1）会有帮助。
小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌表达CK，且在小细胞神经内分泌癌中的着色可能为微弱、逗点状，这一特征在和副节瘤的鉴别中尤其有帮助。Ki-67增殖指数一般很高，均＞20%，且常为55%至100%。口咽部的神经内分泌癌有些可能为HPV驱动的肿瘤，因此会有p16的强阳性表达。头颈部神经内分泌癌大部分都表达p53而不表达Rb，这是由于常有TP53基因和RB1基因突变所致。部分病例会有NOTCH通路及PI3K/AKT/mTOR通路中某些具有活化可能的治疗靶点致病性改变。
图1.头颈部神经内分泌癌。（A）鼻窦处小细胞神经内分泌癌，形态学为实性片状，肿瘤细胞核浆比高，细胞核呈铸型样；（B）涎腺大细胞神经内分泌癌，细胞核有多形性，可见地图样肿瘤坏死。神经内分泌癌中免疫组化Syn（C）和CgA（D），一般为弥漫阳性。（E、F）神经内分泌癌的Ki-67增殖指数总是高于20%，这两个病例中分别为90%、70%。
神经内分泌癌的诊断中，需要排除很多病种。一方面，小细胞神经内分泌癌中的瘤细胞形态单一、致密排列，因此需注意鉴别小圆形蓝染细胞肿瘤；另一方面，头颈部很多上皮性恶性肿瘤与大细胞神经内分泌癌非常相似。活检组织有限时候的鉴别更是难度大。了解相关形态学谱系、免疫组化表现及分子特征，并系统性、有步骤的鉴别，有助于最终明确诊断。头颈部神经内分泌癌需注意鉴别的部分病种简介详见表1；各病种的免疫组化特征、免疫组化在该组肿瘤中的具体表现等，详见后述。
表1.头颈部神经内分泌癌十大鉴别诊断病种的关键免疫组化及分子特征
——未完待续——
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参考文献
[1]Juhlin CC, Bal M. Top 10 Histological Mimics of Neuroendocrine Carcinoma You Should Not Miss in the Head and Neck. Head Neck Pathol. 2023;17(1):66-84.
doi:10.1007/s12105-022-01521-x
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