[导读] 编译整理：刘宇飞，王强
RCCFMS鉴别诊断
透明细胞肾细胞癌
众所周知，透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，CCRCC）形态谱系宽泛，但由纤细毛细血管网分隔的、具有低级别核和透明细胞质的腺泡及细胞巢是其典型形态特征。VHL失活是其典型分子特征。大多数CCRCC是散发的。
典型的CCRCC表现为CA9弥漫细胞膜阳性。CA9是一种相关的缺氧标志物，且一般VHL通路是失调的。CK7的表达通常是缺失或局灶阳性，但结果不一。
正确识别出CCRCC具有重要意义，主要是因为CCRCC是不良预后的独立预测因素，肿瘤特异性预后明显更差。图2展示了一个表现为显著平滑肌间质、可能被错误分类为RCCFMS的典型CCRCC病例。
图2.透明细胞肾细胞癌伴显著纤维肌瘤性间质。低倍镜下，肿瘤为透明细胞构成，由显著纤维肌瘤样间质分割成多个结节状（A）；显著的纤细毛细血管网分割的腺泡及细胞巢，细胞为低级别透明表现（B），这是透明细胞肾细胞癌（C）的显著特征。免疫组化CA9一般呈弥漫细胞膜（盒状）阳性（D）。
透明细胞乳头状肾细胞癌（CCPRCC）
透明细胞乳头状肾细胞癌（clear cell papillary renal cell carcinoma，CCPRCC）最初描述于终末期肾病，但大多数发生于非终末期肾病的情况下。巨囊性和微囊性小管乳头状结构，伴有短的流产小管，胞质相对稀少、且位于顶端，是该肿瘤的典型表现。CCPRCC的小管通常小而不发育，细胞质相对较少，具有顶端凸起（apical snout），这使其具有被称为“奸笑”（shark smile）的独特外观。此外，肿瘤显著表现为远离基底膜的核极向，这一特征被称为钢琴键样。但是，这个特征并不特异，可局灶见于RCCFMS和CCRCC。实际上，CCPRCC更容易与CCRCC混淆，尤其是当间质不显著。
CCPRCC缺乏重复性基因特征。正确诊断CCPRCC的重要意义，在于迄今为止该组肿瘤还没有明确的侵袭性行为。免疫组化方面一般为CK7弥漫表达、CA9“杯状”CA9表达，CD10一般是阴性的。图3展示了一个表现为显著平滑肌间质、可能被错误分类为RCCFMS的典型CCPRCC病例。
图3.透明细胞乳头状肾细胞癌伴显著纤维肌瘤性间质。低倍镜下，肿瘤为透明细胞，显著纤维肌瘤性间质分割呈多个结节状（A）；具有显著管状乳头状形态（B）。相比RCCFMS来说，管腔衬覆细胞的胞质相对稀少，管状结构短且呈流产型分支。细胞核为低级别，且远离基底膜排列（C）。免疫组化CK7为弥漫阳性，CA9呈细胞膜顶端不着色的“杯状”特点（D）。
ELOC突变型肾细胞癌
根据已有报道的描述，ELOC突变肾细胞癌形态更像透明细胞肾细胞癌，但有明显的纤维肌束和/或乳头状成分，但缺乏典型的透明细胞乳头状肾细胞癌形态。重要的是，报道中该肿瘤的CK7表达变化很大。部分肿瘤中表达结果不一，可低至10%至15%的肿瘤细胞着色。相比之下，RCCFMS中CK7均为弥漫、强阳性。CA9为完全细胞膜表达（盒状），类似透明细胞肾细胞癌。高分子量CK在ELOC突变的肾细胞癌中一般为阴性。
ELOC突变的肾细胞癌不具有RCCFMS中所描述的遗传特点。然而，少数病例中可见TSC1和ELOC的分子特征重叠。有人可能认为，类似于透明细胞肾细胞癌、但表现出显著纤维肌瘤性间质和/或乳头状成分、且CK7结果不一的肿瘤或类似于RCCFMS但CK7结果不一的肿瘤可能是ELOC突变肾细胞癌识别中的重要线索。然而，在本文原作者看来，根据显微镜下特征和免疫组化特征无法可靠地将RCCFMS与ELOC突变肾细胞癌区分开来。重要的是，这一区别可能在临床上并不重要，因为两种实体整体上似乎具有惰性的生物学行为，且转移潜力有限。因此，不建议常规应用昂贵的测序研究来区分这两个实体。图4是ELOC突变RCC的一个典型例子，表现为显著的平滑肌间质，并具有和RCCFMS重叠的形态学特征。
图4.ELOC突变型肾细胞癌，与RCCFMS具有显著形态学重叠。低倍镜下，厚厚的纤维肌性间质束将肿瘤分割呈结节状（A）；小管结构的分支及内折可能会类似乳头状表现，但该肿瘤中其实也常见真正的乳头（B）；瘤细胞胞质丰富、透明，细胞膜显著（C）。
小结
综上所述，透明细胞肾细胞癌、透明细胞乳头状肾细胞癌、RCCFMS和ELOC（TCEB1）突变的肾细胞癌都可出现透明细胞质、比例不一的管状乳头状结构、显著的间质，且CK7和CA9的表达特点存在重叠。RCCFMS由于其独特的形态和分子特征而被认为是一个独特的实体。大多数情况下，RCCFMS可以与透明细胞肾细胞癌、透明细胞乳头状肾细胞癌鉴别开。然而，ELOC突变的肾细胞癌在形态学和免疫组化上与RCCFMS有显著重叠，它们是不可区分的。目前尚不清楚ELOC突变的肾细胞癌是否应归为RCCFMS范畴。
最后，对于形态和免疫组化不能提供明确诊断的病例，建议对可能的VHL基因以及ELOC和TSC/MTOR异常进行分子评估，以便更清楚地阐明这些肿瘤之间可能的差异。泌尿生殖病理学会（Genitourinary Pathology Society，GUPS）建议下一版WHO成人肾上皮肿瘤分类将RCCFMS作为新实体。
——全文完——
往期回顾：
伴纤维肌瘤性间质的肾细胞癌之来龙去脉（一）
伴纤维肌瘤性间质的肾细胞癌之来龙去脉（二）
伴纤维肌瘤性间质的肾细胞癌之来龙去脉（三）
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