随着研究的不断深入，病理诊断一定程度上已进入分子时代，具体如目前很多肿瘤类型都是通过分子特征进行定义的。当然，这其中也出现了很多按照既往观点属于不同类型肿瘤、但却具有相同分子特征的肿瘤类型。胶质瘤相关癌基因1（glioma-associated oncogene 1，GLI1）相关肿瘤就是这样一个例子。目前已知与GLI1相关的肿瘤类型有：伴t(7;12)的周皮细胞瘤（pericytoma），胃母细胞瘤，丛状纤维黏液瘤，以及新兴的一类伴GLI1重排或扩增的间质肿瘤，如巢状球样肿瘤（nested glomoid neoplasm）。该组肿瘤诊断中，所应用的免疫组化指标不一；仅就其中的GLI1免疫组化来说，能否区分出巢状球样肿瘤、伴t(7;12)的周皮细胞瘤和其他类似病变，目前还不清楚。

针对上述问题，哈佛大学布莱根妇女医院Parrack等人在一组23例具有GLI1改变的间质性肿瘤中探讨了GLI1免疫组化的敏感性和特异性问题，具体包括12例巢状球样肿瘤（7例为GLI1重排、4例为GLI1扩增，1例未知具体GLI1状态）、9例伴t(7;12)的周皮细胞瘤、1例胃母细胞瘤、1例伴PTCH1：：GLI1融合的恶性上皮样肿瘤。目前相关研究已发表于《Am J Surg Pathol》杂志。

总体来说，该组病例中GLI1免疫组化的敏感性为91.3%。12例巢状球样肿瘤中可见GLI1表达，伴PTCH1：：GLI1融合的恶性上皮样肿瘤中也是阳性。9例伴t(7;12)的周皮细胞瘤中，7例（78%）阳性。1例胃母细胞瘤中，GLI1的阳性程度在上皮样成分要比梭形细胞成分更强。8例丛状纤维黏液瘤中，1例（12%）表达GLI1，其余病例均为阴性。22例阳性病例中，19例为细胞核和细胞质着色，其余仅为细胞核着色，具体为1例巢状球样肿瘤、2例伴t(7;12)的周皮细胞瘤。

图1.巢状球样肿瘤，形态学为形态单一的肿瘤细胞呈巢状结构，细胞圆形至卵圆形；测序表明有GLI1扩增；免疫组化中，GLI1有11例为细胞核和胞质着色，仅1例为细胞核着色。

图2.伴t(7;12) 的周皮细胞瘤，形态学为围绕在中央血管周围的梭形细胞增生；免疫组化GLI1，7个病例有5个为细胞核和胞质着色。

图3.本例胃母细胞瘤，形态学为特征性双相结构，即上皮样细胞和束状梭形细胞成分混杂；免疫组化GLI1，上皮样成分为细胞核和胞质着色，而束状梭形细胞成分着色弱，主要为细胞核着色。

图4.本例为丛状纤维黏液瘤，形态学为形态温和的梭形细胞核黏液样基质，在固有肌层内呈丛状生长；丛状纤维黏液瘤的GLI1基因融合几率约20%，本例中免疫组化GLI1呈细胞核和细胞质着色。

249例进行对照的病例中，GLI1免疫组化的特异性为98.0%，具体有5个病例表达：2例胃部高分化神经内分泌肿瘤，1例腺泡状横纹肌肉瘤，1例Ewing肉瘤，1例BCOR改变的肉瘤；这5个病例均仅为细胞核着色。

图5.10例BCOR改变的肉瘤中，1例（10%）表达GLI1。BCOR改变的肉瘤形态学可能会类似巢状球样肿瘤，因为二者均为形态温和、圆形至卵圆形表现。

图6.40例高分化神经内分泌肿瘤中，2例（5%）表达GLI1，且均为胃部病例。高分化神经内分泌肿瘤形态学非常类似巢状球样肿瘤，但与其不同的是，高分化神经内分泌肿瘤CK弥漫阳性。

为评估存档组织中GLI1免疫组化的情况，对部分存档5年以上蜡块进行切片、免疫组化检测，具体为4例巢状球样肿瘤、3例伴t(7;12) 的周皮细胞瘤、1例胃母细胞瘤。1例未证实GLI1改变状态的巢状球样肿瘤表达GLI1，其他巢状球样肿瘤均有GLI1重排、并不表达GLI1。所有3例伴t(7;12) 的周皮细胞瘤均表达GLI1；1例胃母细胞瘤不表达。总体而言，保存5年以上的组织中，GLI1的敏感性为50%。

二代测序证实有GLI1拷贝数获得（拷贝数获得数量6-32个，中位数16个）的肿瘤中，免疫组化GLI1检测阳性结果为为30.8%（4/13），具体包括2例去分化脂肪肉瘤，1例腺泡状横纹肌肉瘤，1例未分类的子宫肉瘤。阳性肿瘤的免疫组化中，腺泡状横纹肌肉瘤仅为细胞核着色，其他为细胞核和胞质着色。GLI1拷贝数<10的肿瘤中，免疫组化GLI1均不表达。GLI1拷贝数≥10的肿瘤中，GLI1免疫组化敏感性较高（44%）；但即使对于GLI1拷贝数≥10的肿瘤来说，GLI1免疫组化和GLI1拷贝数之间也未见明确相关。GLI1拷贝数≥10时免疫组化也不表达的原因还不清楚，可能是拷贝数的增加并未导致蛋白过表达、或者是GLI1表达的程度太低而所用抗体浓度无法检出。

图7.DNA二代测序证实有GLI1改变的其他肿瘤中免疫组化表达GLI1实例：本例为去分化脂肪肉瘤，二代测序证实有GLI1、MDM2、CDK4的扩增，GLI1拷贝数为26；免疫组化GLI1为细胞核和胞质着色。

图8.二代测序中GLI1拷贝数获得与免疫组化中GLI1表达之间的关系。X轴为GLI1拷贝数，相应色块对应的肿瘤类型由上至下依次为：腺肉瘤，腺泡状横纹肌肉瘤，去分化脂肪肉瘤，血管内膜肉瘤，平滑肌肉瘤，成骨细胞性骨肉瘤，未分类的子宫肉瘤。免疫组化GLI1阳性者用黑色圆点表示。

对于未知分子检测结果的多形性肉瘤GLI1免疫组化来说，10例多形性脂肪肉瘤中有2例阳性，9例平滑肌肉瘤中有1例阳性，27例去分化脂肪肉瘤中有1例阳性。所有23例高分化脂肪肉瘤和所有9例未分化多形性肉瘤均不表达。

图9.一例免疫组化表达GLI1的去分化脂肪肉瘤，其GLI1扩增状态未知；另外23例高分化脂肪肉瘤中均无GLI1表达。这一免疫组化表达的几率（1/27，3.7%）低于12q扩增中GLI1共扩增的几率，后者大约为15-20%。

图10.10例多形性脂肪肉瘤中，有2例（20%）免疫组化GLI1阳性，其中1例为复发性多形性脂肪肉瘤，即本例。

小结

就本研究的结果来说，总体而言，GLI1免疫组化阳性在GLI1融合或扩增的间质性肿瘤敏感性为91.3%，特异性为98.0%，可以有效区分出GLI1融合或扩增的肿瘤（具体如巢状球样肿瘤、伴t(7;12)改变的周皮细胞瘤）及形态学类似肿瘤。不过，少见情况下，GLI1拷贝数获得的某些类型肿瘤中也可有GLI1免疫组化阳性表达。鉴于该标记的特异性较高，因此在一定的形态学表现下，免疫组化GLI1可作为有效诊断方案，从而在某些病例中避免进一步基因测序。

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参考文献

[1]Parrack PH, Mariño-Enríquez A, Fletcher CDM, et al. GLI1 Immunohistochemistry Distinguishes Mesenchymal Neoplasms With GLI1 Alterations from Morphologic Mimics. Am J Surg Pathol. 2023;10.1097/PAS.0000000000002018.

doi:10.1097/PAS.0000000000002018