口咽部HPV相关的癌-小活检，大风险（一）

强子华夏病理 2020-07-23 1709 评论

[导读] 编译整理：强子

随着肿瘤相关研究的进展，目前对病理诊断的要求越来越高。一方面要求更为精准，比如肿瘤是否与人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）相关，会有不同的临床及预后意义；另一方面送检标本却越来越小。近日，美国德克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center）病理专家Palsgrove、Bishop在《J Am Soc Cytopathol》杂志撰文，对口咽部小活检标本中HPV相关癌的诊断要点及某些注意事项进行了详尽介绍。为帮助大家更好的了解相关问题并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

简介

HPV是头颈部鳞状细胞癌的主要病原学因素：至少10%的喉癌、3%的口腔癌、60-70%的口咽部癌是由HPV感染所致，且相关比例仍在上升。就部位而言，HPV相关鳞状细胞癌最多见于口咽部，西方国家人群中约占所有口咽部癌的80-90%；第二常见部位是鼻窦，约20-30%的鳞状细胞癌为HPV相关。

口咽部HPV相关鳞状细胞癌在临床、生物学行为、形态学表现方面都不同于头颈部鳞状细胞癌，极少数情况下例外。鉴于相关预后和治疗的不同，因此病理医师一定要准确诊断、并按照最新的AJCC分期做出判定。美国病理医师学会建议，所有新确诊的口咽部鳞状细胞癌患者均需对口咽部肿瘤组织进行HPV相关检测。

口咽部HPV相关鳞状细胞癌的临床表现相比头颈部其他部位HPV相关肿瘤来说，相对特殊，具体如：大部分患者表现为较大的囊性、无痛性颈部肿物，或在舌底、扁桃体等处表现为较小且临床表现隐匿的原发病变；患者多为50-60岁男性，并无明显吸烟史，但女性及更为年轻、或年龄更大患者也可出现。无明显原发灶的情况并不少见，因此很多患者可能会被诊断为原发灶未明的颈部转移灶。原发灶未明的HPV相关鳞状细胞癌转移，尤其多见于颈内静脉淋巴结的上组、正中组淋巴结（对应颈部淋巴结的2区、3区）。

需要注意的是，鼻咽部HPV相关的癌也可转移至颈部淋巴结且临床原发灶隐匿。因此，对于所有2区、3区原发灶未明的转移性病变均应进行高危型HPV检测并指导寻找可能的原发灶部位，如舌底、软腭、腭扁桃体、鼻咽部。

口咽部HPV相关鳞状细胞癌大部分会有独特组织学表现，常规镜检可以识别出来。具体如上皮与固有淋巴组织的交界呈波浪状，因此可在组织深部形成扁桃体隐窝；扁桃体隐窝中的正常上皮为非复层鳞状上皮与该处的淋巴细胞混杂在一起、呈合体样网状表现。基底膜也并不连续，因此更容易早期出现浸润及转移。实际上，即使组织学上局限于隐窝上皮的极小肿瘤也可以出现显著的淋巴结转移灶。因此，所有的口咽部HPV相关鳞状细胞癌均应视为浸润性、有转移可能，所以也并不适合进行分化的判断。

口咽部HPV相关的癌-小活检，大风险（一）

图1. （A-C）良性的扁桃体隐窝上皮；（D-F）口咽部非角化型HPV相关的鳞状细胞癌。二者形态相似，均无明显的鳞状上皮成熟现象，常伴显著淋巴细胞浸润。免疫组化检查，正常的扁桃体上皮p16呈散在阳性（C），而口咽部非角化型鳞状细胞癌的免疫组化p16则呈特征性的细胞核及胞质中等至强阳性着色（E）；肿瘤内浸润的淋巴细胞免疫组化p16为阴性。

与固有的上皮一样，口咽部HPV相关鳞状细胞癌典型情况下表现为非角化型，因此呈“蓝染”表现。如有成熟鳞状上皮分化并伴角化，则常见于肿瘤细胞巢的外侧，形成“反向成熟”（reverse maturation）的表现。

口咽部HPV相关鳞状细胞癌的浸润倾向于呈边缘光滑巢状、细胞界限不清的片状，细胞核圆形至卵圆形，核仁不明显，核浆比高。细胞巢周边可以有裂隙或收缩假象。核分裂一般很高，常见囊性变、粉刺样坏死，尤其淋巴结转移灶。间质周边一般可见显著淋巴细胞浸润，但间质并无显著促纤维结缔组织增生。肿瘤碎片多呈合体样，细胞界限不清，常与淋巴细胞混杂在一起。由于淋巴结转移灶中囊性变、坏死的情况多见，因此原发灶未明的颈部肿物小活检标本中主要为大量坏死碎屑、组织细胞、少量不完整上皮的情况也并不少见。

口咽部HPV相关的癌-小活检，大风险（一）

图2. （A）口咽部非角化型HPV相关的鳞状细胞癌（图中左侧），常类似扁桃体隐窝中网状结构的上皮（箭头所示），肿瘤细胞呈合体样生长，并伴显著淋巴细胞浸润。口咽部非角化型HPV相关的鳞状细胞癌可以呈宽大巢状（B）、片状（C、D），或表现为伴角质碎屑的囊性结构（E、F）。（G、H）小活检标本中，肿瘤碎片可以因显著烧灼改变而不易观察，此时可以加做免疫组化p16辅助诊断。

口咽部HPV相关鳞状细胞癌已有多种组织学亚型描述，具体如角化型、乳头状、淋巴上皮样、腺鳞状细胞癌样、肉瘤样等。大部分（50-60%）病例形态学为非角化型，不足10%的肿瘤中可见成熟鳞状上皮分化，也可以有角化不良及角化珠。罕见情况下，HPV相关的非角化型鳞状细胞癌可出现显著细胞核异型性，如多核、显著间变等。不同的形态学表现可能会影响病理医师考虑到HPV相关可能性，从而影响了对相关标本的HPV检测；不过，除了HPV相关小细胞癌、HPV相关大细胞神经内分泌癌极具侵袭性、预后差之外，其他大部分形态学亚型并无预后意义。

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参考文献

Palsgrove D, Bishop JA. HPV-related carcinoma of the oropharynx: challenges on small biopsy specimens. J Am Soc Cytopathol. 2020;S2213-2945(20)30108-3.

doi:10.1016/j.jasc.2020.06.001