病例16 胎盘部位滋养细胞肿瘤

（placental site trophoblastic tumor，PSTT）

【病例介绍】

患者，女，43岁；孕10产5，剖宫产术史；2012年10月行“剖宫产术+结扎+左卵巢囊肿剥除术”；因“阴道不规则出血2月余”就诊。

【病理变化】

（1）巨检  已切开带双附件的子宫标本一个，子宫底部基层见一个结节，浸润宫壁全层并突向宫腔，呈棕黄灰黑色，似坏死（图1）；附件未见肿物。

图1胎盘部位滋养细胞肿瘤。

（2）镜检　低倍镜示肿瘤广泛坏死及部分区域一些嗜伊红纤维蛋白样物质，其间混杂有排列成实性片状、不规则条索状的肿瘤细胞（图2A、图2B、图2C）；高倍镜示肿瘤细胞呈圆形、多角形（图2D）、梭形（图2E、图2F），胞质嗜酸性或嗜双色；大多数肿瘤细胞为单核，也可见双核或多核肿瘤细胞（图2I）；部分细胞核大小较一致，呈圆形或卵圆形，核膜较规则，染色质呈泡状，可见明显的小核仁（图2I）；部分细胞核呈梭形或扭曲，核深染，核膜不规则，有不同程度的异型性（图2H）；未见明确核分裂象；局部区域可见肿瘤细胞的血管壁渗透（图2G）；未见合体滋养细胞和绒毛膜绒毛。

图1胎盘部位滋养细胞肿瘤。A示广泛坏死中夹杂的实性片状肿瘤细胞；B、C示坏死及纤维素样物质中夹杂的不规则条索状肿瘤细胞；D示肿瘤细胞呈圆形、多角形，大小较一致，可见多核细胞；E示肿瘤细胞呈梭形；F示肿瘤细胞呈梭形，其间可见纤维蛋白样物质；G示肿瘤细胞浸润并取代血管壁，线样排列填充血管腔；H示肿瘤细胞核呈梭形，有不同程度的异型性；I示明显的小核仁。

（3）免疫组化 Ki-67约10%阳性，hPL弥漫的强阳性，而hCG局灶阳性。

【讨论】

胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）是一种较为罕见、起源于胎盘种植部位的特殊类型妊娠滋养细胞肿瘤，以往其被称为“合体细胞性子宫内膜炎”、“滋养细胞假瘤”、“非典型性绒毛膜癌”等。1981年由scully 和Young首先采用“胎盘部位滋养细胞肿瘤”来命名这一疾病[1]，后被世界卫生组织（WHO）所接受，一直沿用至今，2014年WHO女性生殖器官肿瘤分类将其定义为“由肿瘤性种植部位中间滋养细胞组成的一种滋养细胞肿瘤”，其ICO-D编码为9104/1[2]。PSTT是来源于中间滋养细胞的肿瘤，在胚胎早期滋养层分化为内、外两层，即内层的细胞滋养细胞（Cytotrophoblast，CT）层和外层合体滋养细胞(syncytiotrophoblast，ST)层，其内层的CT作为干细胞可以分化出中间滋养细胞(Intermediated trophoblast，IT)，后者根据其解剖位置不同又分为绒毛型、种植部位型和绒毛膜型3个亚型，各亚型具有不同的形态和免疫组化特征（详见本例专家点评）。

PSTT多见于育龄妇女，大多数发生于正常妊娠后，个别病例可发生于绝经后。病人年龄20～63岁，平均年龄约30岁。临床表现为前次妊娠后数周至数年发生闭经或阴道出血并常伴有子宫增大，距末次妊娠中位间隔期为12～18个月。血清hCG水平轻至中度升高，一般< 1000 mlU/ml （平均680 mlU/ml）；Baergen RN等[3]报道77%的患者出现血清hCG水平升高（平均691 mlU/ml），但很少能达到绒癌时的水平；另有文献报道PSTT患者血清hCG以游离β-hCG为主，这一发现有助于PSTT与其他妊娠滋养细胞疾病的鉴别。罕见情况下，PSTT还可以合并肾病综合征男性化及红细胞增多症[4]。

PSTT的大体表现多样，可从显微镜下大小到弥漫性肿瘤致使子宫增大或扭曲，但一般表现为界限清楚或不清楚的肌肉内息肉样和内生性肿块，平均大小为5cm，切面呈褐色或黄色，质地一般较软，常见灶状出血和坏死。有些肿瘤可浸润至子宫深肌层，甚至伴发子宫穿孔、扩展到浆膜及附件结构。

PSTT主要由胎盘种植部位的IT组成，CT和ST相对很少。肿瘤细胞排列呈实性、片状和不规则的条索状，在单个或束状平滑肌纤维之间浸润生长。肿瘤细胞为多边形、圆形、偶尔为梭形，胞质从嗜酸性到嗜双色，偶尔可以见到胞质透明的细胞。多数肿瘤细胞为单核，部分为双核或多核，个别细胞与合体滋养细胞相似；细胞核不规则、扭曲，有不同程度的异型性，可见胞浆内包涵体，偶见大核仁，核分裂象为0～20个/10HPF（平均5个/10HPF）。典型的病例可见嗜酸性纤维蛋白样物质围绕肿瘤细胞巢并取代血管壁，是PSTT的诊断特征。常见广泛坏死。

恶性PSTT常由大片胞质透明的肿瘤细胞组成，坏死较广泛，核分裂象也多（>5个/10HPF）；另外恶性PSTT倾向于hCG弥漫阳性表达，而不是hPL阳性。有文献报道Ki-67有助于区别良恶性，恶性者通常高于50%。

几乎所有肿瘤均呈现CK、hPL、Mel-CAM、inhibin-α、HLA-G免疫组化强阳性；除合体样滋养细胞外，肿瘤细胞呈现hCG局灶弱阳性；Ki-67 指数平均约为15%[5]。

鉴别诊断主要与其他中间型滋养细胞疾病（如胎盘部位过度反应、胎盘部位结节、上皮样滋养细胞肿瘤等）、绒毛膜癌、上皮样平滑肌肉瘤、转移性恶性黑色素瘤等相鉴别（具体内容见本例专家点评）。

PSTT是一种自限性疾病，大约10%～15%的PSTT临床上为恶性，部分病例可以广泛转移，最常见的转移部位是肺、肝和阴道。淋巴结可以受累。据文献报道，提示不良预后的主要因素包括：年龄>35岁、与末次妊娠时间间隔>2年、末次妊娠足月产、子宫肌层浸润超过内侧1/3、临床III期或IV期、最高hCG水平>1000mIU/ml、广泛坏死、核分裂象>6个/10HPF、胞浆透明的肿瘤细胞[5]。另外，分裂型指数的增减也预示着预后不良。子宫切除是多数病例的首选治疗方法，提示预后可能差的病例可考虑辅助性化疗，然而复发或转移的病例对化疗不敏感；另外Zheng Y等[6]报道一例PSTT患者接受保育治疗并得到了完全缓解。总之，通过手术切除局部病灶、影像学检查评估肿瘤扩散程度、大剂量化疗、密切检测血清β-hCG水平，大多数PSTT能够治愈。

【回帖精选】

1、www810910（3楼）回复：

诊    断：考虑胎盘部位滋养细胞肿瘤。

诊断依据：

1）、临床资料：该肿瘤主要发生于育龄期妇女，表现为闭经或异常出血；本例患者，女，43岁，“阴道不规则出血2月余”入院；孕10产5，剖宫产术史；2012年10月行“剖宫产术+结扎+左卵巢囊肿剥除术”。

2）、大体检查：肿瘤大体表现多样，最大径平均为5cm，表现为边界不清或边界清楚的肌层内或突入宫腔的结节，切面褐色或黄色，可见局灶坏死；本例如图1所示，子宫底部基层见一个结节，直径5cm左右，从大体图像来看境界相对还是比较清楚，突向宫腔，切面呈灰黄、灰褐色，似坏死。

3）、镜下观察：肿瘤由深染的单核滋养叶细胞样细胞、蜕膜样细胞及大量的嗜酸性蛋白样物质组成，中间可见多核细胞、坏死样物质及炎细胞浸润；其中单核滋养叶细胞样细胞的核深染，核膜不规则，胞浆淡染或嗜伊红。

免疫组化：

hPL、hCG、inhibin、Ki-67等有助于帮助诊断。

鉴别诊断：

1）、胎盘部过度反应：其没有明确的肿块形成，存在正常绒毛，Ki-67水平较低。

2）、分化差的癌或肉瘤：IHC可以帮助鉴别诊断。

2、kkmm（6楼）回复：

诊    断：上皮样滋养细胞肿瘤。 

诊断依据：

1）、临床资料：该肿瘤主要发生于育龄期妇女，表现为闭经或异常出血；本例患者，女，43岁，“阴道不规则出血2月余”入院；孕10产5，剖宫产术史；2012年10月行“剖宫产术+结扎+左卵巢囊肿剥除术”。

2）、大体检查：肿瘤大体表现多样，最大径平均为5cm，表现为边界不清或边界清楚的肌层内或突入宫腔的结节，切面褐色或黄色，可见局灶坏死；本例如图1所示，子宫底部基层见一个结节，直径5cm左右，从大体图像来看境界相对还是比较清楚，突向宫腔，切面呈灰黄、灰褐色，可见坏死。

3）、镜下观察：低倍下，肿瘤呈侵袭性生长，肿瘤主要由中间型滋养细胞组成，伴玻璃样物质和嗜酸性坏死。

免疫组化：

CK 、EMA 、a-inhibin、 E-钙粘蛋白和表皮生长因子等呈弥漫阳性。

鉴别诊断：

1）、绒毛膜癌：可见合体滋养层细胞和细胞滋养层。

2）、胎盘部位滋养细胞肿瘤和胎盘部位结节：一般不出现广泛坏死。

3）、平滑肌肉瘤：免疫组化肌源性标记

4）、子宫内膜间质肉瘤：本例未见间质玻璃样变及丰富的厚壁血管，亦可做CD10进一步鉴别。

【提供者单位及姓名】广东省东莞市人民医院病理科 卢义生

【专家点评-卢义生老师】

病理诊断：胎盘部位滋养细胞肿瘤（Placental-site trophoblastic tumor PSTT）。

诊断依据：

1、大体所见：子宫标本一个，已切开子宫底部见突肿物，浸入深肌层，但与肌层边界清楚，大小约6.0×2.5×2.0cm。触之不易碎，略有弹性感。灰色、褐色或黄色。

2、镜下所见：肿物大部分坏死，其间可见灶状上皮样单核细胞浸润，核大深染，异型性明显，未见核分裂像，胞质双色从嗜酸性到嗜碱性。肿瘤细胞侵入肌束间但不破坏肌细胞。未见合体滋养细胞和绒毛膜绒毛。坏死部分为凝固性坏死和纤维素样物，未见出血。Ki-67约10%阳性，hPL弥漫的强阳性，而hCG局灶阳性。本例无HCG升高。

鉴别诊断：

胎盘部位滋养细胞肿瘤和胎盘部位过度反应。后者的组织学特征包括没有明确肿块形成、存在正常绒毛和混合存在同等数量增殖的单核中间型滋养细胞和多核滋养细胞。低水平Ki-67指数（1%）见于胎盘部位过度反应，而胎盘部位滋养细胞肿瘤Ki-67指数通常水平较高（10%）。

胎盘部位滋养细胞肿瘤与分化差的癌和肉瘤难于鉴别，特别是与上皮样平滑肌瘤、绒毛膜癌或黑色素瘤的鉴别。当冷冻切片只能诊断为不确定的子宫内病变时，这便特别困难。对诊断有帮助的线索有看见血管侵袭以及侵袭的肿瘤细胞和纤维蛋白样沉积物将肌束分隔开。绒毛缺如。罕见同时具有绒毛膜癌和胎盘部位滋养细胞肿瘤组织特征的滋养细胞肿瘤。

区分胎盘部位滋养细胞肿瘤和罕见的上皮样平滑肌瘤很困难。鉴别诊断可以使用hPL、inhibin-α、CK18和多种肌肉标记物的免疫组化辅助。

临床行为：

胎盘部位滋养细胞肿瘤是一种自限性疾病，即使患者已有深肌层的累及。然而，部分胎盘部位滋养细胞肿瘤可以广泛转移。最常见的转移部位是肺、肝和阴道。淋巴结可以受累。子宫切除是多数病例首选的治疗方法。当外科治疗无效实施时化疗则起重要的治疗作用。

造成预后较差的相关因素有年龄超过35岁、距末次妊娠超过2年、深肌层侵及、III期或VI期、hCG最大值大于1000U/L、广泛的凝固性坏死、高核分裂和出现透明胞质的细胞。

胎盘部位滋养细胞肿瘤有时与肾小球疾病相关，病人可以出现蛋白尿。肾活检可见嗜酸性物质在毛细血管腔沉积，这是纤维蛋白原和IgM引起的免疫反应。

讨论

中间型滋养细胞肿瘤和非肿瘤性病变病理诊断为常见病，而胎盘部位滋养细胞肿瘤(Placental site trophoblasttic tumor，PSTT) 少见，因此本例病例让大家分享。为进一歩认识滋养细胞的分类，以帮助滋养细胞病变的病理诊断分析。

滋养细胞按解剖部位可分为绒毛滋养细胞和绒毛外滋养细胞。按细胞形态特征以往一直分为细胞滋养细胞（Cytotrophoblast，CT）和合体滋养细胞(syncytiotrophoblast，ST)，后来分为3类，即细胞滋养细胞、中间型滋养细胞(Intermediated trophoblast，IT)和合体滋养细胞。

1、滋养细胞的光镜特征

（1）细胞滋养细胞：CT为小而未分化的单个核细胞，有较高的核浆比，有明显的增值能力和核分裂活动，但无功能活性和合成激素的证据。

（2）合体滋养细胞：ST为多核细胞，有丰富的嗜双色和嗜伊红胞浆，在妊娠的头两周胞浆中有空泡，有些空泡呈陷窝状，覆盖绒毛表面的ST常有刷样缘，ST无和分裂活动。

（3）中间型滋养细胞：IT近年又分出绒毛性和非绒毛性，前者为绒毛滋养细胞柱内的中间滋养细胞，后者由前者进一步分化而来，分为种植部位中间滋养细胞和绒毛膜型滋养细胞两种，各自都可产生独特的滋养细胞疾病和肿瘤。种植部位的IT多为单核，体积较CT大，多边形，核较大且染色深于CT核。IT由CT分化而来，一开始细胞浆内有空泡，以后浸润蜕膜和肌层并逐渐失去空泡，胞浆嗜双色，可融合为双核、三核和多核，并形成合体性巨细胞，与ST相比细胞浆不那么嗜酸，核也稍大。绒毛膜型IT位于绒毛膜板中，细胞间相互粘着，排列成层状。细胞多边形，形态一致，胞浆嗜酸性或透明，体积小于种植部位的中间滋养细胞，但大于细胞滋养细胞。

现认为滋养细胞由于解剖部位不同有两条分化途径：①绒毛形成前滋养细胞的分化：种植后很快从CT分化出的细胞形成片块，以离心状侵入周围子宫内膜并组成滋养细胞壳，在绒毛发育后还持续一段时间，其中一些融合为ST。②绒毛形成后滋养细胞的分化：绒毛表面CT融合为ST，形成绒毛滋养细胞。此外，沿绒毛的一边缘，CT分化为IT，形成实性细胞柱，向蜕膜和肌层浸润，形成绒毛外滋养细胞。他们不像绒毛表面的CT和ST之间有突然移行，在绒毛外滋养细胞中从CT到ST的分化有一连续的谱系，而且不是所有的IT都分化为ST,大多数的IT似乎停留在中间阶段，现认为在绒毛外局部环境对IT的分化有主导作用。体外培养证明CT转化为ST需I、IV和V型胶原和纤维连接蛋白等细胞外基质蛋白质。令人感兴趣的是IT有与周围组织在形态上相似的倾向，如在蜕膜中的IT为多角形，在肌层平滑肌束间的IT为多角形，在肌层平滑肌束间的IT为梭形，当IT取代螺旋动脉内膜时为扁平形。IT这种与周围细胞在形态上的“入乡随俗”给早先的胚胎学家判断种植部位的滋养细胞及起源带来困惑。值得注意的是在胎盘床部位区别蜕膜细胞和IT有时具有诊断重要性，如在血hCG升高的病人的刮宫标本中证实IT存在，虽找不到绒毛也可支持宫内妊娠，从而大大减少异位妊娠的可能性的怀疑。此外，在种植部位IT可具有很大的异型性，以致与恶性肿瘤细胞混淆。

2、滋养细胞的免疫组化特征

三种滋养细胞均表达CK。ST主要负责类固醇和蛋白质类激素合成，因而在妊娠第9-16天即显β-hCG，直至8-10周，其后逐渐减少，到第40周仅局灶性存在；HPL则相反，在妊娠第9-10天即出现于ST中。其后逐渐增多，从妊娠第二个、第三个月的后期到足月存在于所有ST中。此外，ST在妊娠第二和第三个月还可显示局灶性EMA阳性，PLAP在妊娠头三个月就局灶性出现于ST中，以后分布更弥漫。相比之下，CT对这些激素的免疫组化均不表达。IT含HPL，绒毛外IT更明显绒毛IT随着融合为ST后其β-hCG合成渐增强，随妊娠进展HPL表达减弱。绒毛膜IT免疫组化染色显示其阳性细胞的百分比，在PLAP染色中大于种植部位IT，而在Mel-CAM、HPL和Oncofetal  Fibronectin染色中小于种植部位IT。

结语

近年来发现上皮样滋养细胞肿瘤从认识到不同类型的中间型滋养细胞可以引起多种的肿瘤和非肿瘤性病变。葡萄胎和绒毛癌来源于绒毛细胞滋养细胞、合体滋养细胞和中间型滋养细胞。胎盘部位过度反应和胎盘部位滋养细胞肿瘤是植入部位中间型滋养细胞的病变，而胎盘部位结节和和上皮样滋养细胞肿瘤与绒毛膜型中间型滋养细胞有关。胎盘部位过度反应和胎盘部位结节是非肿瘤性病变，而胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤是具有局部侵袭和转移潜力的肿瘤。在妊娠早期诊断完全性葡萄胎是存在困难的。一些新的免疫组化标记物和分子学技术有助于明确诊断那些组织学诊断困难的病例（参考文献省略）。

感谢广东省东莞市人民医院病理科卢义生老师提供病例，个人查阅文献整理相关内容，仅供参考学习！不当之处敬请批评指正！

【参考文献】

[1]Scully RE, Young RH. Trophoblastie pseudotumor: A reapraisal [J]. Am J Surg Pathl, 1981, 5(1):75-76．

[2]Robert J. Kurma, Maria Luisa Carcangiu, C. Simon Herrington, et al. WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs [M]. Lyon: IARCC, 2014: 159-161.

[3]Baergen RN, Rutgers JL, Young RH, et al. Placental site trophoblastic tumors: a study of 55 cases and review of the literature emphasizing factors of prognostic significance [J]. Gynecol Oncol, 2006, 100(3): 511-520.

[4]薛德彬译. Blaustein女性生殖道病理学[M]. 北京:北京科学技术出版社, 2014: 1087-1091.

[5]郑文新, 沈丹华, 郭东辉. 妇产科病理学[M]. 北京: 科学出版社, 2013年: 755-757.

[6]Zheng Y, Bao L, Ning Y, et al. Retrospective analysis of the clinicopathologic and prognostic characteristics of stage I placental site trophoblastic tumor in China [J]. Int J Gynaecol Obstet, 2015, 129(1): 67-70.