小细胞，大作用-细胞学判读甲状腺乳头状癌亚型（一）

小细胞，大作用-细胞学判读甲状腺乳头状癌亚型（二）

四． 细针穿刺标本中细胞无嗜酸性特征甲状腺乳头状癌亚型判读实用方案详解

1.概述

不管临床生物学行为如何，细胞具有嗜酸性特征的乳头状癌亚型一般相比细胞无嗜酸性特征的乳头状癌亚型来说要容易识别一些。细胞无嗜酸性特征的甲状腺乳头状癌中，侵袭性强者并无特殊的细胞形态学表现，这一点不同于前述细胞具有嗜酸性特征乳头状癌中侵袭性强的亚型。也正是因为这一点，因此无嗜酸性特征的甲状腺乳头状癌中侵袭性强者不容易识别，按照甲状腺细胞学Bethesda报告方案一般会归为意义不明的非典型、意义不明的滤泡性病变、滤泡性肿瘤。

2.柱状细胞亚型乳头状癌

该亚型侵袭性强，最初描述认为具有广泛播散性、可致死；仅从细胞学做出亚型诊断可能很有挑战性。该肿瘤可表现为不同的生长方式，如乳头状、滤泡状、实性、筛状、甚至梭形表现。一般为显著拉长的滤泡、细胞核呈相互平行的条索状。核下空泡类似分泌期子宫内膜，细胞核假复层表现可类似结肠腺癌。 

柱状细胞亚型乳头状癌的细胞核特征并不像经典型甲状腺乳头状癌那样明确，细胞一般较大，细胞核卵圆形或拉长、假复层排列，染色质呈粉状。也正是因为细胞学标本中核特征性并不像典型甲状腺乳头状癌那样明确，因此可能会判读为滤泡性肿瘤、或诊断为恶性但并未归为甲状腺乳头状癌。

图8. 柱状细胞亚型乳头状癌。（a）细胞核深染、染色质粗糙，呈恶性表现；（b、c）图中可见乳头状结构形成的合体片状表现，细胞核呈假复层，细胞分界不清；（d）肿瘤可以有多种结构，但胞质无嗜酸性表现。 

鉴别诊断方面要考虑到转移癌可能，尤其是转移性子宫内膜癌、转移性结肠癌；但柱状细胞亚型乳头状癌中背景一般没有坏死，而转移性病变一般背景有坏死。免疫组化TTF-1、PAX8有助于鉴别。 

3.弥漫硬化亚型乳头状癌

弥漫硬化亚型乳头状癌最初是在1985年报道的，大部分发生于年轻女性，常见肺部转移、淋巴结转移。临床上这一亚型常表现为两侧腺叶受累，类似甲状腺肿。组织学上整个甲状腺实质弥漫性受累、广泛脉管受累、大量砂粒体、广泛鳞状化生、显著纤维化、淋巴细胞浸润。 

如其临床表现一样，该亚型细胞学上也类似甲状腺炎表现，背景中可见显著淋巴细胞浸润。不过，有时超声上会表现为“暴风雪”样表现，因此可有提示意义。仔细观察细胞学中甲状腺乳头状癌的特征性核，可避免误诊为甲状腺炎。瘤细胞一般圆形或多边形，胞质致密，细胞之间分界清晰。染色质比经典型甲状腺乳头状癌要粗糙一些；可见核沟及核内假包涵体。存在大量砂粒体、鳞状化生、多核巨细胞、胞质内有较大单个空泡或多个小空泡，均为诊断该亚型的线索。这一亚型中很少出现BRAF突变，但RET/PTC重排比例较高。 

4.实性亚型乳头状癌

该亚型最为少见，一般见于女性及儿童，尤其是有放疗病史者。组织学上表现为实性生长区占50%以上，伴滤泡状结构。确诊时具有腺外播散、脉管受累、淋巴结转移者并不少见。细胞学中诊断这一亚型非常困难；即使组织学中，该亚型表现为实性生长、甲状腺乳头状癌的核特征性散在、细胞核圆形而不是卵圆形，诊断也很有难度。 

不过，结合临床背景及影像学表现，还是有某些细胞学特征可以提示这一亚型可能的。实性亚型乳头状癌中常见簇状乳头，但却无分支和纤维血管轴心。也可见小梁状结构。鉴别诊断主要应考虑到甲状腺低分化癌，但实性亚型乳头状癌中无坏死及核分裂，而甲状腺低分化癌的染色质呈致密颗粒状、细胞核扭曲、胞质更少、核浆比高，且存在前述坏死及核分裂。呈显著微滤泡状生长的实性亚型乳头状癌可能会误判为滤泡亚型乳头状癌。此外，实性亚型乳头状癌相比经典亚型乳头状癌来说，RET/PTC重排的比例较高。 

5.筛状-桑葚状亚型乳头状癌

这一亚型罕见，一般与Gardner综合征、家族性腺瘤性息肉病有关，也可为散发病例。最初报道于1990年。组织学上典型表现为筛状、鳞状桑葚体形成、间质稀疏。细胞核拥挤、假复层，细胞核深染，有核沟、核内假包涵体等。一般无核分裂及坏死。局灶可见高细胞形态或嗜酸性细胞，但砂粒体罕见或缺失。背景中无胶质，但可有吞噬含铁血黄素的组织细胞。典型形态学表现，加之免疫组化β-catenin出现异常的细胞核着色，因此有可能术前即明确筛状-桑葚状亚型乳头状癌的诊断。另外，精确诊断该亚型，可以为家族性腺瘤性息肉病的早期检出提供依据。

筛状-桑葚状亚型分子生物学方面并无BRAF突变。该亚型要注意鉴别弥漫硬化亚型乳头状癌，后者的显著鳞化表现可类似桑葚体。不过，弥漫硬化亚型乳头状癌一般有大量砂粒体。 

6.滤泡亚型乳头状癌

滤泡亚型乳头状癌可谓除经典型乳头状癌之外最为常见的乳头状癌亚型了。该亚型是指肿瘤几乎全部由小至中等大小滤泡构成。瘤细胞的细胞核呈拉长、卵圆形，有核沟。具有核内假包涵体的细胞比例要低于经典型乳头状癌。部分病例中，由于新近引入的“伴乳头状核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤”以及恶性潜能未定的肿瘤这两个概念，所以可能很难确诊为滤泡亚型乳头状癌。 

浸润性滤泡亚型乳头状癌一般甲状腺乳头状癌细胞核特征更为显著，而前述伴乳头状核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤以及恶性潜能未定的肿瘤其细胞核特征仅有轻至中等程度甲状腺乳头状癌核特征性。弥漫性浸润性滤泡亚型乳头状癌的特点是临床出现显著侵袭性。不过，仅凭细胞学确定滤泡亚型乳头状癌的浸润性可能无法做到。遗传学方面，滤泡亚型乳头状癌常有RAS基因的突变，这一点和滤泡型病变一致。 

7.巨滤泡亚型乳头状癌

该亚型极为罕见，是指肿瘤主要由（>50%）巨滤泡构成、但具有经典型甲状腺乳头状癌的核特征。部分病例具有广泛淋巴结转移。 

由于巨滤泡亚型乳头状癌中，典型乳头状癌的细胞核特征常为散在，因此不管是组织学还是细胞学，经常将此亚型误判为良性。该亚型细胞学标本中，常见大量的稠厚胶质。所以低倍镜下巨滤泡亚型乳头状癌很容易误判为良性胶质结节。不过，高倍镜下瘤细胞可见核沟及核重叠，染色质淡染，核仁显著、偏位。核内假包涵体并不常见，迄今为止，该亚型中尚未见砂粒体或乳头状结构的报道。

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参考文献

Canberk S,Montezuma D,Ince U,et al.Variants of Papillary Thyroid Carcinoma: An Algorithmic Cytomorphology-Based Approach to Cytology Specimens[J].Acta cytologica,2019:1-11.

DOI:10.1159/000503576