小细胞，大作用-细胞学判读甲状腺乳头状癌亚型（一）

小细胞，大作用-细胞学判读甲状腺乳头状癌亚型（三）

三． 细针穿刺标本中细胞具有嗜酸性特征甲状腺乳头状癌亚型判读实用方案详解

1.概述

细胞具有嗜酸性特征的甲状腺乳头状癌结构方面多为梁状、滤泡状、实性，而乳头状结构少见。也正是因为这一点，细胞形态分析在这种情况下更为关键。此外，经典型乳头状癌的某些细胞学特征在嗜酸性表现甲状腺乳头状癌中相对少见，可能是由于嗜酸性细胞胞质丰富、细胞分界清晰所致；细胞核重叠也并不常见。核仁的位置及形态也有别于经典型甲状腺乳头状癌：具有嗜酸性特征者一般为位置居中的大核仁，而不是经典型乳头状癌中偏心的小核仁。当然，我们的讨论基于确诊为甲状腺乳头状癌的情况下，实际工作中对具有嗜酸性特征的甲状腺肿瘤一定要注意排除髓样癌。

具有嗜酸性特征的甲状腺乳头状癌中侵袭性强者细胞学有某些显著表现，具体如胞质呈肥皂泡状的多空泡、多个核内假包涵体、胞质数量增加而使得细胞出现多种不同表现（如拖尾样、泪滴状）。也正是因为这一点，因此具有嗜酸性特征的甲状腺乳头状癌中侵袭性强者很容易识别，按照甲状腺细胞学Bethesda报告方案一般会归为可疑恶性、或恶性。 

2.高细胞亚型乳头状癌及相关鉴别

该亚型约占所有乳头状癌的10%以上，临床主要见于老年人，确诊时肿瘤体积较大、腺外侵犯及淋巴结转移比例高。 

该亚型组织学诊断标准在不同病理医师间掌握起来可能有一定差异。世界卫生组织提出其细胞的长宽比为3:1，且至少30%以上细胞有此特征。该亚型组织学表现常见乳头状结构及轨道样表现，可见典型的甲状腺乳头状癌核特征，但细针穿刺细胞学中乳头状结构少见，胞质丰富、嗜酸性，细胞形态呈较大的多边形或拉长表现，细胞之间分界清晰，类似“鳞状”表现。细胞核大，偏心，可见显著核沟及多个核内假包涵体。总之，该肿瘤中可见甲状腺乳头状癌的所有核特征性。有时可见胞质拉长、细胞核偏位的泪滴状细胞。背景为厚薄不一的胶质，伴数量不等的淋巴细胞。

图4. 高细胞亚型甲状腺乳头状癌。（a）呈拉长表现的泪滴样细胞（箭头所示）；（b）一簇嗜酸性细胞中，可见多个核内假包涵体（白圈所示）；（c、d）组织学切片中，瘤细胞高度是宽度的2-3倍。

从细胞学角度来说，高细胞亚型乳头状癌要注意鉴别下述几种情况：

1）  Warthin样亚型乳头状癌

该亚型细胞学表现也为嗜酸性，且有淋巴细胞浸润。但仔细寻找，可见乳头状结构、且乳头轴心内有大量淋巴细胞；同时，注意前述高细胞亚型乳头状癌中嗜酸性细胞长宽之比3:1、这类细胞数量30%的相关要求，可以做出鉴别。   

2）  柱状细胞亚型乳头状癌

高细胞亚型和柱状细胞亚型乳头状癌中均可出现轨道样表现，且柱状细胞亚型与高细胞亚型的长宽比本就是人为规定，因此有时二者容易混淆。如严格掌握前述高细胞亚型长宽比3:1、这类肿瘤细胞比例大于30%，有助于鉴别。同时，柱状细胞亚型的胞质虽然红染，但却并非线粒体增多所致的真正嗜酸性表现（oncocytic）；另外，柱状细胞亚型不会像高细胞亚型那样，出现典型的甲状腺乳头状癌核特征性表现。

3.靴钉样亚型乳头状癌及相关鉴别

该亚型为2010年首次报道，极具侵袭性，但相对罕见。患者多为老年女性，确诊时腺外播散、脉管侵犯、淋巴结受累的比例稍高。该亚型组织学上呈微乳头状，无纤维血管轴心；瘤细胞胞质嗜酸性，核浆比增加，细胞核位于顶端，细胞黏附性丧失。最近有研究认为，靴钉样表现可能是向高级别转化的表现；即使存在少量靴钉样细胞（<5%），也预示着临床预后不良。 

从细胞学角度来说，要点在于确定肿瘤细胞具有靴钉样特征。靴钉样细胞可以呈微乳头状，一般失去黏附性。胞质内有多个肥皂泡样空泡，细胞核内也有多个假包涵体。该亚型和靴钉亚型乳头状癌中，均常见核沟及核内假包涵体；但靴钉样亚型中很少出现细胞核的复层排列及重叠表现。

图5. 靴钉样亚型乳头状癌；组织学及细胞学中均可见微乳头状结构及靴钉样细胞。 

从细胞学角度来说，高细胞亚型乳头状癌要注意鉴别下述几种情况：

1）  囊性变的经典型乳头状癌

乳头状癌显著囊性变时，可以出现显著失黏附的、组织细胞样细胞，胞质丰富红染。但这种情况下注意：前述“靴钉”的典型表现，或泪滴状、火柴头样细胞，一般在经典型甲状腺乳头状癌中并不存在；另外可注意有无微乳头状结构及典型的嗜酸性表现（而非仅仅红染）。

2）  伴显著囊性变的良性结节

良性结节显著囊性变时，可以出现黏附性差、组织细胞样、退行性变的甲状腺细胞，胞质增宽，呈红染表现。但此时注意有无甲状腺乳头状癌的核特征性，有无微乳头状结构，可以鉴别。

侵袭性强的甲状腺乳头状癌亚型如高细胞亚型、柱状细胞亚型、靴钉状亚型之间，形态学特征具有显著重叠。此外，靴钉状形态学表现也可出现于嗜酸性改变、囊性变、透明细胞改变等背景中。免疫组化TTF-1和PAX8可用于靴钉状亚型乳头状癌和其他具有微乳头状形态转移癌之间的鉴别。 

4.嗜酸性亚型乳头状癌

嗜酸性亚型乳头状癌具有甲状腺乳头状癌的典型特征，且细胞为嗜酸性表现。不过，细胞学中诊断这一亚型，需要标本中75%以上的细胞均为嗜酸性细胞才可以。必须鉴别Warthin样亚型、桥本甲状腺炎背景中的嗜酸性结节形成。

图6. 嗜酸性亚型乳头状癌，细胞之间无重叠，呈蜂窝状、大片分布。 

Hurthle细胞肿瘤与嗜酸性亚型乳头状癌在细胞学表现方面有一定重叠。罕见情况下，Hurthle细胞肿瘤还会出现乳头状结构、并偶见核内假包涵体；不过，低倍镜下即可见明显的甲状腺乳头状癌核特征，则支持乳头状癌的诊断。

5.Warthin样亚型乳头状癌

该亚型的间质内有大量淋巴细胞，这是与嗜酸性亚型乳头状癌的不同之处。同时，该亚型的乳头状癌核特征性比较显著。该亚型也是唯一一个侵袭性弱、但却很容易与靴钉状亚型、高细胞亚型混淆的类型。

图7. Warthin样亚型乳头状癌。细胞学标本中，嗜酸性细胞随机散在，具有核内假包涵体、胞质内空泡，背景有大量淋巴细胞；细胞块中可见显著乳头状结构形成，且乳头间质中有大量淋巴细胞。

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参考文献

Canberk S,Montezuma D,Ince U,et al.Variants of Papillary Thyroid Carcinoma: An Algorithmic Cytomorphology-Based Approach to Cytology Specimens[J].Acta cytologica,2019:1-11.

DOI:10.1159/000503576