泌尿病理免疫组化避坑指南（一）

泌尿病理免疫组化避坑指南（二）

肾脏

1. 尿路上皮癌与肾细胞癌（包括高级别者）的鉴别

高级别癌累及肾门及肾脏髓质的时候，可能很难明确具体类型。起自肾盂的尿路上皮癌与累及肾髓质及肾门的低分化肾细胞癌鉴别也很困难。这些情况下，最简单的办法是对肾门处多取材，确定有无原位尿路上皮癌或其他前驱性病变。对于未见原位病变、或活检标本来说，可做一组免疫组化指标检测，最常用方案需包括PAX8、p63、GATA3。很多情况下这些指标可以做出明确诊断，但相关结果的解读一定要慎重：PAX-8对于肾细胞癌高度敏感，但上尿路的癌约25%会出现阳性表达，大部分为局灶阳性，但偶有弥漫阳性者。GATA3敏感性好，尤其对于小活检标本更是有帮助。大部分情况下，肾盂处的癌表达GATA3基本确定为尿路上皮癌，但某些肾细胞癌亚型也可表达这一指标，如有研究称嫌色细胞型肾细胞癌、肾脏嗜酸性腺瘤中GATA3阳性率分别为51%、17%；最近还有研究称透明细胞型乳头状肾细胞癌中76%会表达GATA3，甚至集合管癌阳性者也有报道。

总体说来，PAX8+/GATA3-/p63-支持肾细胞癌，PAX8-而GATA3阳性和/或p63阳性，则支持尿路上皮癌。不过，有时候总不是那么理想，比如三者均阴性，则仍无法最终诊断。另外，肉瘤样癌的免疫组化诊断敏感性低，但对于具体病例来说还是有一定帮助的。

2. 肾脏血管平滑肌脂肪瘤的鉴别诊断

肾脏血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML）的鉴别诊断取决于具体病例的组织学特征。其实AML属于PEComa肿瘤家族，其中的肌样成分可以表现为梭形、伴或不伴显著细胞学异型性的上皮样、类似脂肪细胞的胞质内脂滴等。

富于脂肪的AML可以侵入肾脏周围组织、并与发生自腹膜后的高分化脂肪肉瘤极为类似。这种情况下用MDM2来鉴别甚至也会有一定问题，23%的富于脂肪性AML可以出现MDM2的细胞核阳性。尽管AML中MDM2的阳性表达多为局灶，但其解读非常困难、且有一定主观性，尤其粗针穿刺活检标本更是难度大。FISH检测中，AML并无MDM2扩增。

上皮样AML中，瘤细胞有大量嗜酸性胞质、细胞核具有显著异型性，必须注意和肾细胞癌鉴别。这种情况下PAX8最有帮助：AML为阴性，而肾细胞癌为阳性。

AML中另一个免疫组化陷阱是黑色素相关标记的表达。不管用HMB45、Melan-A还是其他相关抗体，胞质着色时多为局灶、弱阳性。富于脂肪的AML中由于胞质消失，因此这时的着色可能仅表现为细胞周边的轻微着色。这种情况下，血管周围细胞阳性更显著。Cathepsin-K在肾脏AML中大部分为阳性表达，且其着色更为弥漫；但要注意，MiT家族易位的癌中也会出现Cathepsin-K阳性，而该肿瘤也会表达其他黑色素相关标记。

图5. （A）上皮样AML，组织学表现与肾细胞癌非常类似；免疫组化不表达PAX8，但一般表达黑色素相关标记，如Cathepsin-K（B）。

另外，伴肌样表现的AML可类似真正的平滑肌肿瘤，如肾脏平滑肌瘤；其实肾脏中诊断的平滑肌瘤可能大部分都是AML。真正的肾脏平滑肌瘤罕见，且几乎仅发生于女性，免疫组化desmin强阳性，不表达Cathepsin-K。

3. 转移性肾细胞癌的鉴别诊断

从临床实践来说，影像学无法检出而偶见的小灶性肾细胞癌不会出现转移。因此，在影像学未见肾脏肿物的情况下进行肾脏相关免疫组化标记是不明智的；但要注意成人型多囊肾，有时候这种情况影像学识别困难。

目前用于证实肾细胞癌转移最常用PAX8，ISUP也建议用这一标记而替代其他诸如PAX-2、CD10、Ksp-cadherin、RCC标记抗原等。PAX8的敏感性高，且着色强度高，但某些亚型的肾细胞癌中并不表达：透明细胞肾细胞癌、乳头状肾细胞癌中PAX8的阳性率可达95%，而嫌色细胞肾细胞癌的阳性率仅约85%；形态学符合肾细胞癌转移、而免疫组化不表达PAX8的情况下不要轻易排除诊断，尤其临床有肾细胞癌病史、或有肾脏肿物的情况下。

当然，很多其他部位的原发肿瘤也可以表达PAX8，具体和所用抗体也有一定关系，详见表3。因此转移性病变出现PAX8阳性表达，除支持肾脏来源之外，还要注意结合临床病史及肿瘤形态，排除其他可能。

表3. 表达PAX-8的组织及肿瘤

如上所述，部分上尿道的尿路上皮癌也会表达PAX8；此时其形态学符合尿路上皮原发，且临床可以表现为肾脏肿物。这种情况下，细胞核多形性、间质反应、某些特殊结构表现（如微乳头状）等，均提示尿路上皮来源；如同时表达p63、HMWCK、GATA3等，则更支持尿路上皮来源。

图6. 来自肾盂（或上段输尿管）的转移性尿路上皮癌，免疫组化可以出现PAX8的细胞核强阳性。

病理医师还应注意某些类似转移性透明细胞性肾细胞癌的组织学表现，但这些情况一般通过免疫组化都能可靠鉴别。如骨的脊索瘤或脊索残余可非常类似转移性肾细胞癌，但免疫组化会表达brachyury而不表达PAX8。血管母细胞瘤也可类似转移性透明细胞性肾细胞癌，但会表达inhibin、D2-40、GLUT-1，一般不表达PAX8。

4. 遗传性肾脏肿瘤的免疫组化替代指标

随着肾细胞癌种类越来越多，目前发现有些与遗传性肿瘤综合征相关，部分情况下免疫组化可用于这类肿瘤的识别。

SDH缺失的肾细胞癌几乎总是与SDH基因种系突变有关，且多为SDHB缺失。尽管这类肿瘤会出现特征性的表现，如低级别嗜酸性细胞、胞质内有空泡，但也与其他亚型有形态学重叠。SDHB抗体免疫组化检测有助于明确诊断。但该抗体识别的位点在其他SDH基因产物中也存在，如SDHC、SDHA，因此该抗体可用于SDH基因突变的筛查。免疫组化中SDHB解读的陷阱之一是胞质透明或淡染的肿瘤，如透明细胞肾细胞癌：这类肿瘤中SDHB染色可能极为微弱，甚至相比内对照来说可视为阴性，因此会做出SDH缺失的假阴性解读。

图7. SDH缺失的肾细胞癌，免疫组化SDHB抗体并无胞质粗糙颗粒状着色。

遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征（Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Carcinoma Syndrome，HLRCC）是由于FH基因种系突变所致。这类患者最常表现为皮肤平滑肌瘤、或年龄较轻即出现子宫平滑肌瘤，但也可有侵袭性肾细胞癌。这类肾细胞癌的形态学具有异质性，以往常归为2型乳头状肾细胞癌、集合管癌、去分化管状囊性肾细胞癌、未分化肾细胞癌。年轻患者的这类肾细胞癌可能会与SDH缺失型肾细胞癌、嗜酸细胞腺瘤有一定形态学重叠。FH缺失型肾细胞细胞癌一般瘤细胞会有显著大核仁、且核旁呈透明表现，但并不一定总是如此。免疫组化FH在瘤细胞中出现胞质不着色，可用于突变检测的替代性指标。不过，该指标免疫组化的问题在于：并非所有的种系突变均会出现胞质不着色，因此其敏感性约为87%。最近有研究称非综合征相关的肾细胞癌罕见情况下也可具有FH体细胞性突变，因此该免疫组化指标对于体细胞性突变的特异性也并非100%。免疫组化2SC与FH联合，可以提高其准确性，但目前该抗体还无商用试剂。

TSC1或TSC2种系突变所致的结节性硬化综合征（tuberous sclerosis complex，TSC）常伴肾脏血管平滑肌脂肪瘤，但很少有肾细胞癌。TSC相关肾脏肿瘤的特殊形态学表现已有描述，具体如嗜酸性、实性和囊性（eosinophilic/solid/cystic，ESC）肾细胞癌、伴血管平滑肌脂肪瘤样间质的肾细胞癌、嗜酸性肿瘤谱系等。目前已有识别TSC基因蛋白产物的相关商业化抗体，但本文原作者认为其结果和突变状态相关性不强。

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参考文献

Cox RM,Magi-Galluzzi C.Immunohistochemical Pitfalls in Genitourinary Pathology: 2018 Update[J].Advances in anatomic pathology,2018,25(6):387-399.

DOI:10.1097/PAP.0000000000000205