导读

做医疗大数据、智慧医疗，必须要充分考量，要有全方位的、真正的顶层设计。

知名病理专家、陆军军医大学卞修武院士

“当前，人工智能在影像方面已经做得很多了，但做到最后发现病理诊断不确切，还得来找病理。如果作为金标准的病理诊断有问题，又回过头来再重做。因此做医疗大数据、智慧医疗，必须要充分考量，要有全方位的、真正的顶层设计。”这是卞修武院士在2019年“中国研究型医院学会医疗信息化分会年会”上演讲时强调的。

卞修武院士是是陆军军医大学教授、陆军军医大学附属第一医院（西南医院）病理科主任、全军临床病理学研究所所长、中华医学会病理学会分会前任主委、中华医师协会病理医师分会会长、中国抗癌协会肿瘤转移分委会主委，曾荣获国家科技进步一等奖，他演讲的题目是《肿瘤病理表型组大数据智慧诊断》。以下内容根据卞修武院士演讲录音整理，未经本人审阅。

不能忽视肿瘤的微环境

临床上要对肿瘤进行分类和诊断，我们以为能把良性和恶性分得很清楚，其实不然。肿瘤有的长在体表，有的长在内脏，有的呈现肉眼能看到的结节，有的弥漫在全身。这些肿瘤在病理专业来看有两个成分：癌细胞和支撑癌细胞生长的微环境。以前对肿瘤的诊断和治疗都是针对癌细胞，而忽视了肿瘤的微环境，导致癌细胞永远杀不净。肿瘤的微环境里面有血管、微血管等成分，但在很多诊断上把它们忽视了。

肿瘤有很多类型，比如脑肿瘤至少有11类。我们以为病理学家能够把肿瘤分得很清楚，其实很多是混合的、分不清楚的；我们以为可以把肿瘤分成一级、二级、三级和四级，其实它们之间是过渡的，没有截然的界限；我们以为细胞遗传学或者测序可以把它们分开，其实它们也是交织的。肿瘤大数据如果不标准、不规范、不能很好地科学分类，最后都是垃圾；如果没有病理的支撑，那就更是垃圾，甚至误导。

相同的组织形态，不一定有相同的分子表型；相同的分子表型，如果用相同的靶向药物去治疗，但由于形态不同往往又影响疗效；即便形态一样、分子检测也一样，最后病人存活的时间却不一样。这类问题有时候很难去理解。同一种肿瘤为什么肿瘤细胞不一样呢？同样的药物为什么效果不同呢？

同一种肿瘤、不同肿瘤、肿瘤的发生发展和转移的过程、治疗的前后，肿瘤细胞和微环境都会发生变化，都会产生差异性。这种差异性很难去诊断，这就是肿瘤的异质性。以肝癌为例，如果取下5个样本放在显微镜下看，结果有可能都不一样；送去测序，结论也不一样，因为肿瘤本身就是不一样的。这就相当于一束花，有的盛开了，有的含苞待放，发育阶段不一样。

为什么会产生肿瘤的异质性？因为肿瘤细胞产生后要演变，就像一颗种子，种下去之后，土壤不断变化，种子也发芽、生长、成熟，种子里面的成分不断变化。因此如果在不同的阶段，都能把土壤铲除干净或消耗掉，就能得到事半功倍的效果。另一方面，微环境中的血管、淋巴管、免疫细胞等，如果能够认识清楚，土壤的正常化也能遏制癌细胞的生长。

肿瘤病理组学：整合宏观与微观

癌症的每个细胞、每个血管都不一样，免疫细胞有那么多类型，这些信息集合在一起，依靠人工是无法统计的，需要一定的方法收集起来，这就是肿瘤大数据。这个大数据要具有时空特性，因为肿瘤在不断变化，需要医生去预测变化。

以乳腺癌为例：乳腺有不同的上皮，都可能发生癌变，形成不同的细胞群体，所以乳腺癌有很多类型，治疗方案不一样。细胞数量不一样、细胞类型不一样，每个细胞里面的基因改变不一样，可以说每个癌细胞之间没有绝对相同的，这也是目前临床很难战胜它的原因。再有，这些癌细胞又诱导不同的血管、不同的淋巴管、不同的纤维结缔组织、不同的免疫细胞，癌细胞的土壤也在变化。这就是实体瘤的复杂性，人体任何一个组织都没有它复杂，而且很难人为预测。

正因为有这么多表型，分子生物学家试图用各种组学去解释它，如：基因组学、表观遗传学、蛋白组学、免疫组学、代谢组学等，希望能指导治疗，但是往往不奏效。因为按照遗传来讲，所有的表型都是基因决定的，肿瘤不仅是多基因，还在不停地变化。由此我希望提出“肿瘤病理组学”的概念，我们对于肿瘤的诊断，包括血液检查、影像检查、临床表现、标本检测、分子检测、免疫学检测等，把所有这些，从宏观到微观整合到一起，就是肿瘤病理表型组。

目前对于肿瘤的诊断和治疗往往比较片面，要么过于微观，要么病理学家坚持组织学的经验，两者没有很好地结合，因为没有方法、没有数据表明形态和分子之间是什么样的对应关系。有了这样的表型组之后，可以发展出下一代病理学。这就需要大数据去分析，特别是人工智能的协助。

“肿瘤病理表型组”有什么意义呢？比如，胶质瘤治疗非常困难，最近70年来都未能提高患者的5年生存率。2018年有研究发现，胶质瘤干细胞的特异高表达分子酶的活性很高，正常的神经干细胞没有这个酶，因此就可以对这群细胞抵抗化疗、抵抗放疗找到抑制剂，对恶性胶质瘤的治疗效果非常好。由此我们还发现了其他的通路，找到了其他靶点，这就是从大体分开、组织学类型分开，再去找它的分子表型，最后整合在一起，去找诊断和治疗的靶点。这就是意义所在。

“一盘棋”统筹建立肿瘤生物样本库

“肿瘤病理组学”要求每个病例的材料都很完整，对病人来讲，需要完整的就是肿瘤的样本，这就必须要建肿瘤样本库。

例如，某病人于2015年12月11日第一次做手术，显微镜的诊断是典型的弥漫性细胞瘤，WHO2级，也就是低级别胶质瘤，按照WHO的生存率和治疗原则，化疗应该是有效的，生存期预测是4-5年。但其他检测发现，病人的血管非常丰富，周细胞非常多，体外培养的周细胞非常活跃，尤其是胶质瘤干细胞自我更新的能力非常强。据此判断，该病人的化疗效果肯定不好。所以，有非常充分的临床依据和样本支持，对病人进行避免伤害性的治疗是非常有益的。

过去的100多年，肿瘤的病理诊断都只考虑了肿瘤细胞，实际上还要考虑肿瘤的微环境，我把它叫肿瘤的组织学的诊疗单元。

西南医院在建设肿瘤生物样本库时，进行了顶层设计，全院一盘棋，分类规划、整体模建、共建共管。样本从手术室取下来第一步到冰冻室，取材人员、冰冻人员一起商量，哪些做诊断、哪些留样本库。从人员到SOP（标准作业），再到与临床的沟通，都做得非常规范。这在全国带了很好的头，后来发现很多三甲医院参照我们的模式，运行起来非常好。凡是病理科和样本库之间配合不好或相对独立的，都是样本收了很多，最后效果却不好，而且会产生矛盾。

我们的样本库虽然小，但内涵是丰富的。首先，收集的样本包括实体样本、临床信息、随访信息；其次，还把每一例都做了全基因组测序；第三，样本库有服务和加工的功能，制成石蜡切片、组织芯片，供临床研究使用，有利于标准化；第四，把每一例都做了原代细胞培养，包括：肿瘤细胞、肿瘤干细胞、内皮细胞、周细胞，还做了PDX模型、器官培养。全世界至少在胶质瘤方面只有我们做到了，这是一个高度信息化、多层次、内涵丰富的样本库。

病理科大数据往往被忽视

每一例病理样本都要扫描、存储，要做它的免疫组化、分子检测，还有一些TCR数据、诊断信息、其他临床信息（如影像）等，所有这些数据整合在一起就是病理及病理相关的大数据。可以想象，每一位癌症病人的信息有多大，大家一般讲的医疗大数据都是在病理之前的，包括诊疗、手术、随访，病理科大数据通常是不被关注或不被了解的，其实这部分数据要多得多、复杂得多。当前，人工智能在影像方面已经做得很多了，但做到最后发现病理诊断不确切，还得来找病理。金标准有问题，又回过头来再重做。因此，做医疗大数据、智慧医疗，必须要充分考量，要有全方位的、真正的顶层设计。

比如胶质瘤，里面的血管是不一样的，至少可以分为8型，每一个内皮细胞的来源不一样，标记也不一样，这些对于抗血管生成治疗是非常有益的。抗血管生成药物大概只对60%的病人有效，很多都没效，为什么？因为诊疗体系里面没有考虑血管。这不是很滑稽吗？抗血管生成治疗却不知道癌症病人的血管什么样。这是全世界都没有纳入考量的指标。血管中中细胞越多，化疗效果越不好。把中细胞减少，化疗效果就好了。据此我们就建立了自动评估体系，让计算机把血管自动分型，最近又与公司合作，对血管的其他信息进行智慧诊断，能够达到比较好的辅助诊断和指导临床治疗的作用。

病理信息还要与影像结合，影像信息与分子生物学的结合，能帮助我们从技术到转化、一直到临床的研究。

免疫治疗对很多肿瘤病人没有效果，原因就是对肿瘤免疫的微环境没有很好地分析。针对这一问题，卞修武院士及其课题组对于肿瘤相关的T细胞、免疫细胞进行分析，利用大数据技术对激活状态的、耐受的以及耗竭状态的免疫细胞进行分析，结果找到了T细胞耐受和功能障碍的非常重要的一个关键转录因子，叫作NR4A1，它可以让T细胞发生功能丧失。如果该转录因子过度激活，这个人肯定会得自身免疫性疾病；如果耗竭或低下，说明这个病人的抗肿瘤免疫环境不好，他汀治疗的效果肯定不好。最终这一研究成果于今年2月在《Nature》杂志上发表。

下一代病理的五个特征

病理是医学之本，病理医生是医生的医生，对疾病的诊疗有着非常重要的作用。病理既古老又比较落后，因为过去的诊断就是靠人眼和主观判断，后来有了一定的分析，但也不够标准和规范化；再后来有了扫描、分子病理、组学、数字病理；现在可以做分析，能够进行人工智能的应用。如果说前面是传统病理学的话，后面则是“下一代病理”：以形态、检测、信息分析为基础的人工智能辅助的智能诊断，使得病理从人工到自动，从数据到智能。

下一代病理有五个特征：

第一，在精准医学时代，病理更能发挥出其对于诊断和治疗的决定性作用。而不是医院不要病理科了，诊断不需要病理医生了。

第二，病理医生要整合分子检验、分子影像，形成“病理表型组”这样的整合性诊断。病理医生不会像过去那样成长40年才能有经验，这样也能降低形态诊断的风险。

第三，传统病理是有创的，下一代病理必须要结合分子影像的高分辨以及实时动态的可视化，来实现原位的、无创的或者是微创的病理诊断。

第四，病理数据要能够实现领域共享，甚至全球共享。

第五，全自动。病理全自动只是染色的全自动，取材还不能实现。如果没有经验的医生取癌症的位置不好，诊断也是不好的，如何能把影像和检验信息整合到自动取材，然后指导病理诊断，这是非常重要的，到目前为止还没有这样的仪器。

未来应该是“医技融合”的理念：影像、病理和分子检验应该融合在一起，医技学科如果越分越细的话肯定不利于医生诊断，最后临床医生拿着这么厚一大摞诊断报告。所以必须要在一起，再加上大数据分析、人工智能，临床医生只要选择诊疗方案，而不是总要考虑各种组学的数据。

去年我们也成功立项国家自然科学基金委员会的重大研究计划，希望通过这个项目把病理信息、分子信息、人工智能等融合在一起，来指导诊断和治疗方案的决策。这些方案也会对病理医师严重匮乏以及整体水平不高有所帮助。通过对4000多家医院的调查发现，其中有1700多家医院没有病理科，2700多家医院设立了病理科，但很多医院的病理医生少于3个，很多只有1个。