泌尿病理免疫组化避坑指南（一）

强子华夏病理 2019-10-22 3628 评论

[导读] 编译整理：强子

免疫组化已成为病理医师工作中不可或缺的重要手段，泌尿病理也不例外。不过，有经验的病理医师都知道，免疫组化结果的解读必须结合形态学所见，并应了解相关指标的敏感性、特异性等。有鉴于此，克利夫兰医学中心（Cleveland Clinic）病理专家曾在《Advances in Anatomic Pathology》杂志撰文，就泌尿道病理免疫组化中的某些要点进行了专门总结。为帮助大家更好的掌握这一问题，我们将该文要点编译介绍如下。

前列腺病理诊断免疫组化中的某些问题

1. 粗针穿刺活检标本中小腺体病变的评估

大部分情况下，前列腺粗针穿刺活检标本中的腺癌容易根据形态学表现而做出诊断，无需免疫组化辅助，具体如肿瘤性腺体呈浸润性生长、细胞学具有异型性等。但如标本中仅有小灶可疑腺体、或某些形态学表现不显著的亚型，则必须免疫组化协助诊断。这种情况下通过高分子量CK（HMWCK）、CK5/6、p63来评估有无基底细胞是有助于诊断的：无基底细胞则支持癌的诊断。AMACR也有助于鉴别：80-100%的癌会有全管腔的强阳性。不过，某些形态学表现时，AMACR的敏感性不足，如萎缩腺体、泡沫样腺体、假增生性前列腺癌（pseudohyperplastic prostatic adenocarcinoma）。因此，形态学不能明确的情况下，不要仅凭AMACR而做出确诊。

目前很多单位在一张切片中进行多种抗体染色，这样做一方面可以避免深切、导致组织浪费，另一方面可在一张切片中评估同一非典型腺体。这种情况下一般为两种抗体、两种显色，具体组合有p63、CK5/6、HMWCK三者之一与AMACR的联合。

国际泌尿病理学会（International Society of Urologic Pathology，ISUP）建议，粗针穿刺活检标本中，上述基底细胞标记均可用于非典型小腺体的评估；但同时强调，如果形态学明确为癌的情况下无需进行这方面免疫组化。本文原作者也指出，无需对所有前列腺粗针穿刺活检标本均进行免疫组化检测，一方面会增加不必要的支出，另一方面结果解读方面也会增加额外负担。

尽管形态学判读有难度病例中，上述免疫组化有助于鉴别，但病理医师也要注意某些潜在陷阱。某些类似前列腺癌的良性病变即使加做免疫组化，也容易误判为癌，尤其标本数量较少的情况下。部分萎缩及腺病中，AMACR可出现胞质的不同程度着色。部分萎缩的腺体内，基底细胞标记也常出现不连续着色、或可以出现小灶腺体的不着色。前列腺高级别上皮内瘤变（HGPIN）也常出现AMACR的着色、且基底细胞标记可出现不连续着色。因此，特征与部分萎缩、腺病、HGPIN有所重叠但呈浸润性生长，或标本数量较少而无法充分评估的情况下诊断小灶性腺癌，一定要慎重。

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图1. 部分萎缩的腺体，基底细胞标记呈不连续着色；部分良性腺体周围无基底细胞着色。

某些情况下，前列腺癌也可出现基底细胞标记的“阳性着色”，此时要仔细评估其相关模式。前列腺癌中出现基底细胞标记阳性着色的最常见原因，是肿瘤细胞出现HMWCK的非特异性或“异常”着色。此时着色的细胞并非管腔周围扁平的基底细胞，而是肿瘤性分泌细胞、呈胞质的弱阳性着色，且不连续。少见情况下，还会有散在肿瘤细胞出现p63的细胞核着色。尽管Gleason评分较高的前列腺癌中也会出现类似的异常着色，但一般不会造成诊断困难。极少数前列腺癌中出现p63在细胞核的弥漫、非基底样着色，可能是独特的形态学亚型。这种癌的形态学一般表现为浸润性条索状、巢状，腺体呈萎缩表现，细胞核深染，可见显著核仁；免疫组化HMWCK或CK5/6可证实并无基底细胞。

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图2. 异常表达p63的前列腺癌。

极罕见的情况下，前列腺癌中部分腺体周围基底细胞尚存，这属于例外情况，在形态学明确为癌的病例中是可以接受的。但从实际工作来说，存在基底细胞可以排除浸润性癌的诊断。

ERG是一种相对较新的免疫组化标记，用于前列腺粗针穿刺活检标本中小灶性非典型腺体评估的意义还有争议。免疫组化中ERG在细胞核强阳性表达，意味着存在TMPRSS2-ERG融合。目前ERG更多的用做血管内皮标记，常规用于前列腺粗针穿刺活检诊断的情况相对少。不过，ERG的确是前列腺癌的特异性标记，在形态学类似癌的病变中均为阴性，如部分萎缩、萎缩后增生、腺病。相比AMACR来说，ERG的特异性更好，但敏感性却较差，仅40-50%的腺癌有表达。另一问题则是HGPIN和导管内癌也可出现细胞核的ERG阳性，尤其导管内癌，因此必须结合形态学基础来判断。最后，约16-28%的前列腺癌中ERG细胞核阳性具有异质性，因此小灶性的癌可能会有阴性表现；因此有研究称，ERG仅对29%的病例诊断有帮助。

肾源性腺瘤组织学上也类似前列腺癌，不仅粗针穿刺活检中可见，经尿道切除的前列腺标本中取材至尿路上皮下组织时也可出现。其管状结构、部分病例中可见核仁的形态学特征很容易误判为小灶腺癌。按照本文作者经验，肾源性腺瘤的免疫组化表现具有极大变异，即使同一病变内也可有不同表现。肾源性腺瘤AMACR常为阳性。最近有报道称用无生物素的检测系统情况下，p63、HMWCK、AMACR三种抗体联合检测会有55%的病例为阳性；该研究中HMWCK阳性率97%，有13%的病例仅为局灶阳性。总体来说，这三项指标组合的情况下，仅3%的肾源性腺瘤免疫组化表现会和前列腺癌完全一致。有鉴于此，加之个别肾源性腺瘤会出现AMACR的散在阳性、甚至弥漫阳性且不表达p63或HMWCK，因此相关评估时一定要提高警惕。疑难病例可以加做PAX8、NKX3.1；形态学排除尿道透明细胞腺癌前提下，PAX8+/NKX3.1-则强烈支持肾源性腺瘤。另外，肾源性腺瘤中40%的病例会表达GATA3。

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