[导读] 经过治疗的尿路上皮细胞学非典型可与上皮内瘤变非常类似，有时则是确有肿瘤性病变的残余。近日，西班牙科尔多瓦大学Lopez-Beltran教授等在《Seminars in Diagnostic Pathology》撰文，专门介绍了膀胱癌治疗后的病理形态学表现。我们根据该文并结合相关著作为大家编译介绍如下，希望对日常工作有一定帮助。
整理作者：自在随云
膀胱医源性病变病理（二）免疫治疗+放射
膀胱医源性病变病理（三）手术+光动力+基因
约70%的新确诊膀胱癌患者为非肌层浸润性病变，即Ta期（非浸润性）、T1期（侵及上皮下结缔组织）及原位癌（CIS）；其治疗则一般根据分级、分期等，选择包括手术、膀胱灌注、化疗、放疗以及某些新型治疗方案（如基因治疗、免疫治疗）等在内的单一或联合治疗。按照目前的指南，这类患者需定期随访膀胱镜、并多点活检以评估治疗效果，从而决定是否做出治疗方案的调整。
化疗
对膀胱肿瘤而言，化疗药物可膀胱内灌注，也可全身应用，但均可导致尿路上皮反应性不典型改变，有时可能会误诊为尿路上皮原位癌。
（一）膀胱灌注化疗
膀胱灌注化疗主要用于直接杀灭病灶、防止肿瘤复发、防止出现进展，而目前多用于膀胱肿瘤经尿道电切后控制复发，一般方案则为电切后用丝裂霉素C进行灌注。
1.丝裂霉素C
丝裂霉素C所致正常尿路上皮改变包括细胞脱落、剥离、表层伞细胞的非典型改变。细胞会变大、胞质空泡化，常出现多核且有小核仁。这些改变并无特异性，炎症、导尿、盐水灌注等均可产生这样的改变。停止相关治疗后，一段时间内的细胞学标本中仍可见非典型细胞。尿路上皮深层的细胞异型性相对要轻。
这种情况下的免疫组化资料有限，p53、CD44、CD20的表达与反应性尿路上皮的表达类似（详见后述）。不过，治疗后反应性非典型时不表达AMACR，因此这一指标可与前述指标结合，用于治疗后反应性非典型及尿路上皮CIS的鉴别。
膀胱灌注丝裂霉素C后所致的出血、坏死性炎症则类似化学性膀胱炎。组织细胞反应常深达膀胱壁，表现为单个组织细胞、或形成巨噬细胞。也可形成嗜酸性膀胱炎。伴瘢痕组织形成的纤维化、膀胱壁钙化则仅为长期局部治疗后有个别文献报道。
对于持续存在的乳头状肿瘤，丝裂霉素C可抑制肿瘤生长、控制其进展，可能与表面摩擦、破坏乳头的纤维轴心有关，因此会形成被覆肿瘤细胞的粗短乳头、或表面细胞完全剥离的乳头。
表1. 丝裂霉素C膀胱内灌注化疗所致病理学特点
尿路上皮表面伞细胞出现非典型
表面上皮剥脱
尿路上皮深层异型性较轻
伴嗜酸性膀胱炎（常见，多为轻-中度）
核浆比低
出血性膀胱炎（罕见）
结痂性膀胱炎（Encrusted cystitis，罕见）
图1. 丝裂霉素C治疗所致上皮非典型。
图2. 丝裂霉素C治疗所致乳头被覆上皮剥脱。
图3. 丝裂霉素C治疗所致乳头被覆上皮剥脱。
图4. 丝裂霉素C治疗所致结痂性膀胱炎。
2. 其他外用药物
目前还有部分患者应用其他药物进行膀胱灌注化疗，如塞替派（一种烷化剂），它对正常尿路上皮及膀胱壁的影响在组织学及细胞学层面类似丝裂霉素C所致。阿霉素、表柔比星、戊柔比星、依托格鲁、顺铂、米托蒽醌、吉西他滨等均可导致膀胱黏膜异常，不同药物间导致膀胱黏膜异常的几率不一。这种情况下的病理学改变资料有限，但基本与丝裂霉素C所致形态学改变类似。
图5.罕见情况下，新辅助化疗后的膀胱可出现程度不等的淋巴管扩张。
（二）全身化疗
全身应用化疗药物对尿路上皮影响最大的应属环磷酰胺。其他如某些毒品类可代谢生成氯胺酮，从而形成氯胺酮性膀胱炎，尿路上皮产生显著改变而可能类似尿路上皮CIS。膀胱手术前进行铂类为主的新辅助化疗也越来越大，因此病理医师有时还需进行疗效评估。
表2.全身化疗后膀胱的病理改变
1. 环磷酰胺：除表中所述改变，约1/4的病例可见膀胱黏膜固有层和肌层的纤维化，膀胱壁可见钙化。白消安治疗的患者则很少出现出血性膀胱炎。环磷酰胺所致膀胱癌风险增加，与其累积剂量有关；肿瘤类型方面最常见为尿路上皮癌，但也可发生鳞状细胞癌、腺癌、未分化癌、肉瘤样癌、甚至肉瘤。
2. 氯胺酮：氯胺酮所致膀胱炎类似间质性膀胱炎，但膀胱壁的炎症及纤维化程度更重一些。
3. 新辅助化疗：新辅助化疗主要用于cT2-4cN0M0的患者，此时还需进行“肿瘤消退评级”。目前应用的方案为评估经尿道膀胱切除标本中瘢痕处的肿瘤大小：纤维化区域中未见明显肿瘤残余为1级、即完全消退，纤维化区域中残余肿瘤＜50%为2级，残余肿瘤过度生长、或≥50%为3级。
图6.新辅助化疗后，仍有大量肿瘤残余。
图7. 新辅助化疗后，肿瘤出现不同程度坏死。
图8. 环磷酰胺治疗后所致的出血性膀胱炎，上皮具有非典型改变。
图9. 环磷酰胺治疗后的尿路上皮非典型。
图10. 环磷酰胺治疗后的尿路上皮非典型。
图11. 环磷酰胺治疗后的尿路上皮非典型。
图12. 环磷酰胺治疗后CMV感染。
点击下载英文文献1
点击下载英文文献2
参考文献：
Lopez-Beltran A, Montironi R, Raspollini MR, e al. Iatrogenic pathology of the urinary bladder[J].Seminars in diagnostic pathology,2018.
DOI:10.1053/j.semdp.2018.03.001
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