整理作者：自在随云
膀胱癌治疗后的医源性病理表现概述（一）
膀胱医源性病变病理（三）手术+光动力+基因
免疫治疗
（一）膀胱内卡介苗（BCG）治疗
BCG可以激活巨噬细胞、NK细胞、B细胞及多种T细胞，膀胱内BCG治疗后还可刺激尿路上皮表达各种白细胞介素、TNF-α等细胞因子。BCG治疗所致病理学改变为非干酪样坏死性上皮样肉芽肿，周围急慢性炎症。一般为表浅黏膜中出现圆形或卵圆形的小肉芽肿，由上皮性组织细胞及淋巴细胞构成。偶见肉芽肿境界不清，伴少量多核巨细胞。当然BCG也可导致尿路上皮剥脱、溃疡并伴反应性非典型。极少数情况下，抗酸染色可查见分枝杆菌。免疫组化p53、CD44、CD20的表达方式与反应性尿路上皮的表达方式类似，治疗后的反应性非典型一般不表达AMACR。
图1. BCG治疗后改变：部分尿路上皮剥脱。
图2. BCG治疗后，局灶可见上皮性肉芽肿。
图3. BCG治疗后，尿路上皮轻度反应性非典型。
图4. BCG治疗后，尿路上皮重度反应性非典型。
极罕见情况下，BCG治疗后出现全身性并发症，严重者需抗结核治疗；此时病理医师的职责则是查见上皮性肉芽肿，不要误诊或漏诊。
图5. BCG治疗后的非干酪样坏死性肉芽肿。
反应性非典型与经BCG治疗过的尿路上皮原位癌鉴别起来非常困难，但需要指出的是，复发的CIS其形态学及免疫组化与未经治疗的CIS表现一致。
尿路上皮CIS的免疫组化特点有：上皮不同层次出现CK20的异常表达，p53出现全层的“核致密着色”过表达，CD44阴性（基底细胞可以出现散在阳性）。相反，尿路上皮反应性非典型则CK20表达正常（即表层细胞阳性），CD44则为涉及尿路上皮不同厚度的膜阳性，基底层及副基底层细胞中无p53表达、或仅为弱阳性。此外，AMACR可用于反应性非典型和尿路上皮原位癌的鉴别：最近有研究表明良性及反应性尿路上皮中不表达该标志物，而尿路上皮原位癌中50%表达AMACR。
表3. 尿路上皮反应性改变与尿路上皮原位癌的免疫组化比较
（二）BCG之外的免疫治疗
这方面如重组干扰素-α、痘苗病毒、抗PD-L1抗体等。其中抗PD-L1抗体治疗所致形态学改变目前资料有限。
重组干扰素-α治疗膀胱癌目前大部分仍为试验性质，其病理学改变并无特异性，具体如黏膜水肿、血管周围炎症细胞浸润（主要为淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞）。
膀胱内痘苗病毒治疗也正在研究中，有限的资料表明其病理学改变主要为黏膜层及黏膜下层炎症细胞浸润，部分尿路上皮细胞的胞核可表现为病毒感染的特征。
放射治疗
首诊即确诊为肌层浸润的膀胱癌病例约占20%，后续应行根治性膀胱切除或膀胱前列腺切除术，可加或不加新辅助化疗。以往放疗曾用于肌层浸润膀胱癌患者，来达到维持功能性膀胱、长期局部控制而不影响长期生存的效果；当然也可用于不愿、或不适合根治性膀胱切除的患者。盆腔其他疾病行放疗也可导致膀胱壁的改变，如前列腺癌、直肠癌、妇科肿瘤等，此时膀胱壁改变可能与血供受损有关。
图6. 55岁女性、因宫颈癌行放射治疗后出现放射性膀胱炎。
放疗所致膀胱黏膜病理改变形态不一，主要有急、慢性放射性膀胱炎，伴黏膜溃疡及剥脱，后期出现纤维化和膀胱挛缩。细胞变大，细胞核增大，伴大核仁，常出现多核巨细胞及空泡样改变，核浆比变小。上述为经典的放疗相关退行性改变。还可见反应性瘤样上皮增生、鳞状上皮结节推挤状进入黏膜固有层，但无真正的浸润性生长，伴出血、纤维蛋白沉积、血管壁玻璃样变、间质出血多核细胞。
图7. 放射性膀胱炎伴出血。
图8. 放射性治疗后，尿路上皮呈反应性改变。
除上述上皮的改变外，还可见出血、纤维素沉积、间质细胞变大并出现多核（巨细胞性膀胱炎），常见膀胱壁广泛瘢痕化。
图9. 放射治疗后，间质内出现多核的纤维母细胞。
图10. 放射治疗后，间质细胞出现非典型改变。
图11. 放射治疗后所致血管壁硬化。
极少数情况下，前列腺癌近距离放疗也可导致尿路上皮的非典型改变，容易误诊为恶性。此时的形态学表现仍为细胞增大、细胞核增大，可见显著核仁，核浆比低；可存在鳞状表现的上皮。活检中细胞核的退行性改变并不常见；偶有假乳头状结构。
放疗所致改变的极端情况为假癌样增生：间质内出现假性浸润的增生性尿路上皮巢。这种情况多出现于放疗后数月或数年内。其背景中放疗所致的特征性改变，如伴血栓形成的扩张血管、水肿、反应性上皮及间质、出血，加之放疗病史，可避免误诊。鉴别诊断方面主要有浸润性尿路上皮癌、尿路上皮癌巢状亚型。这方面并无可靠组化指标可供鉴别，只能从细胞学形态、背景中放疗相关改变及病史等综合考虑。
图12. 放射治疗所致尿路上皮假癌样增生。
图13. 近距离放疗所致尿路上皮假癌样增生。
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参考文献：
Lopez-Beltran A, Montironi R, Raspollini MR, e al. Iatrogenic pathology of the urinary bladder[J].Seminars in diagnostic pathology,2018.
DOI:10.1053/j.semdp.2018.03.001
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