[导读] 编译整理：强子
（四）谱系未定肿瘤
1.CIC重排肉瘤
CIC重排肉瘤为发生于软组织的恶性肿瘤，男性稍多，主要见于年轻人（25-35岁）。不过，年龄分布宽泛。临床一般表现为深部肿物，伴或不伴疼痛，且有侵袭性行为，早期转移（尤其转移至肺）。罕见情况下，也可位置表浅，已有发生于四肢、躯干和外阴的明确案例报道。
组织学上，CIC重排肉瘤为未分化肿瘤，主要为均一、单一的小圆形至卵圆形细胞构成实性或片状。细胞核一般要比Ewing肉瘤的细胞核大，核分裂显著，并有显著多形性和坏死。很多肿瘤会有不同程度的上皮样、梭形、横纹肌样、浆细胞样等形态。间质一般为纤维化，但也可有显著的黏液样区域。偶可见结节状生长。
CIC重排肉瘤最常见分子异常为t(4;19)(q35;q13)，导致CIC::DUX4重排；其他报道过的融合配体还有NUTM1、FOXO4、LEUTX、NUTM2、AXL、CITED1、SYK、LEUTX。免疫组化方面，该肿瘤程度不等的具有CD99细胞膜阳性，文献中报道弥漫阳性比例仅为23%。
由于ETV4和WT1基因的上调，因此相应蛋白过表达。有研究发现，40例CIC重排肉瘤中有38例（95%）细胞核阳性表达WT1（N末端）；182例组织学类似病种中，仅34例（19%）有WT1的表达。40例CIC重排肉瘤中有36例（90%）细胞核阳性表达ETV4；182例组织学类似病种中，仅10例（5%）有ETV4的表达。总体而言，CIC重排肉瘤中ETV4弥漫阳性的敏感性为90%、特异性为95%，而WT1的敏感性和特异性分别为95%、81%。
对于CIC::DUX4融合的病例来说，DUX4（C末端）免疫组化可作为高度敏感和特异的指标。5例经分子证实的CIC::DUX4重排未分化肉瘤中，所有病例的DUX4免疫组化均表现为弥漫、强阳性细胞核着色，即敏感性为100%；相反，做了检测的其他76例圆细胞肿瘤中均无阳性着色，即特异性也是100%。值得一提的是，CIC断裂探针FISH检测具有约14%的假阴性率。
图10.一例发生于皮肤的CIC::DUX4重排肉瘤，非典型细胞呈分叶状生长，肿瘤内有出血；细胞为圆形，染色质为胡椒盐样，胞质稀少，散在核分裂。免疫组化WT-1为阳性。本例经二代测序，证实为CIC::DUX4重排。
2.NTRK重排梭形细胞肿瘤
NTRK重排肿瘤近些年得到了广泛关注，主要是该组肿瘤对于FDA批准的靶向激酶抑制剂（如恩曲替尼、拉罗替尼）总体效果非常好。本文重点介绍间质性的NTRK重排梭形细胞肿瘤，在世界卫生组织著作中归为“NTRK重排梭形细胞肿瘤”。该组肿瘤大部分发生于20岁之前的非婴儿期患者，组织学主要有三种表现：脂肪纤维瘤病样神经肿瘤、非常类似外周神经鞘肿瘤的梭形细胞肿瘤、纤维肉瘤样肿瘤。
脂肪纤维瘤病样神经肿瘤位置表浅，但显著侵入皮下组织；形态学类似纤维瘤病，但细胞更为丰富。梭形细胞形态单一、温和，细胞核两端细，胞质分界不清。很多病例表现为形态单一的梭形至卵圆形细胞、呈束状生长，混有实性生长区域。有研究发现，67%的病例为混合型生长方式，33%的病例仅为单纯脂肪纤维瘤病样神经肿瘤形态。该肿瘤常表达S100和CD34，但并非总是如此，且表达方式局灶至弥漫不等。
其他两种组织形态则为低至中等级别的恶性外周神经鞘瘤样、纤维肉瘤样；这两种情况更多见于较深部位的软组织、或内脏器官。免疫组化程度不一的表达S100和CD34，但几乎均不表达SOX10，且仍有H3K27me3的表达。
图11.一例伴NTRK重排的脂肪纤维瘤病样神经肿瘤。病变完全位于真皮和皮下组织，表现为富于细胞的梭形细胞增生。瘤细胞形态均一，有轻度非典型。免疫组化方面，瘤细胞弥漫阳性表达CD34（C）和S100（D）。
免疫组化方面，建议用pan-TRK作为可疑有NTRK重排软组织肿瘤的筛选方案。目前已有多种商用抗体识别所有三种TRK蛋白的C末端。Pan-TRK免疫组化的着色模式可能有预测融合配体的作用：NTRK1、NTRK2融合的病例多为弥漫、强阳性的胞质着色，NTRK3融合的病例多为细胞核表现、伴或不伴胞质着色。有研究纳入了不同解剖部位、不同组织来源（包括癌）的多种肿瘤，结果发现pan-TRK免疫组化对于NTRK1和NTRK2融合的敏感性为96.9%，对于NTRK3融合的敏感性为79.4%；同一研究中，pan-TRK对于肉瘤的敏感性仅为74%，假阳性结果可见于所有的5例促纤维增生性小圆细胞肿瘤、3例伴BCRO易位的肉瘤、1例Ewing肉瘤、1例横纹肌肉瘤。另一项纳入190例组织学类似婴儿型纤维肉瘤及脂肪纤维瘤病样神经肿瘤的研究中，发现pan-TRK免疫组化阳性的比例为8%，具体为：5例婴儿型原始黏液样间质性肿瘤，5例婴儿的纤维性错构瘤，3例隆突性皮肤纤维肉瘤，1例低级别肌纤维母细胞肉瘤，1例梭形细胞横纹肌肉瘤，1例肌纤维瘤。
有作者提出了软组织肿瘤中NTRK检测的诊断策略：如临床提示、形态学提示，则首先建议进行pan-TRK免疫组化检测；如果免疫组化结果为阴性、或无法进行，则建议进行包括NTRK1/2/3及其他激酶基因在内的全面二代测序；相反，如pan-TRK免疫组化阳性，则建议进行包括NTRK1/2/3在内的靶向测序、或FISH、或进行二代测序。
——未完待续——
往期回顾：
老骥伏枥-部分表浅间质性肿瘤中的免疫组化应用（一）
老骥伏枥-部分表浅间质性肿瘤中的免疫组化应用（二）
老骥伏枥-部分表浅间质性肿瘤中的免疫组化应用（三）
老骥伏枥-部分表浅间质性肿瘤中的免疫组化应用（四）
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