[导读] 编译整理：强子
简介
肺腺癌大部分为经典腺性分化，但罕见情况下也有伴肝样分化的病例，即文献中报道的肝样腺癌（hepatoid adenocarcinoma）。这一瘤种表达肝细胞标记，如HepPar1、glypican-3、HNF-4α，且主要发生于男性、多为进展期。临床上，这一瘤种的生存时间只有5-11个月，1年生存率55%，说明极具侵袭性。
最初，肺的肝样腺癌定义为腺泡状或乳头状腺癌、伴肝细胞癌样成分且血清AFP水平升高。但根据现有报道，肝样分化越来越多的是通过免疫组化表达前述相关标记而做出诊断，形态学特征的判定反而不那么重要了。的确，活检标本中识别出肝细胞形态特征还是很有难度的。针对这种情况，也有作者不管具体形态学表现如何，只要免疫组化中有肝细胞标记的表达，就称为肝样分化（hepatic differentiation）。
针对上述情况，日本长崎大学专家Takemura等人对一组肺腺癌病例中肝样分化的几率及特征进行了研究。就这一问题来说，还要注意的是：肺腺癌中TTF-1免疫组化几乎可以说是必需的指标；但是，TTF-1胞质阳性，是肝细胞和肝细胞癌的特征性着色模式，而肺的肝样腺癌中很少有人讨论过TTF-1着色的相关问题。鉴于目前TTF-1已常规用于肺腺癌的临床诊断工作，因此该研究也对这一指标进行了分析。目前相关研究已发表于《Histopathology》杂志。为帮助大家更好的了解相关知识点，我们将该文要点编译介绍如下。
研究内容及结果
原文作者在日常工作中，发现了一例TTF-1胞质着色的特殊肺腺癌。鉴于TTF-1胞质着色是肿瘤性、非肿瘤性肝细胞的特征，因此作者对本例进一步加做了肝细胞分化标记的免疫组化，即HepPar1、glypican-3、HNF4α；也确定有HepPar1、glypican-3阳性的区域，提示局灶有肝样分化。HepPar1的表达见于TTF-1胞质着色区域；而glypican-3阳性则与此不同，见于TTF-1细胞核着色的区域。
图1.局灶肝样分化的肺腺癌一例。形态学在乳头状和/或腺泡状生长区域周围可见显著实性生长区域；虽然乳头状/腺泡状区域的TTF-1为细胞核阳性表达，但两种成分内在TTF-1无细胞核阳性着色的区域均可见局灶有TTF-1的胞质着色。TTF-1胞质着色区域可见HepPar1的表达；而与HepPar1阳性区域不同的区域可见glypican-3的阳性表达。这些结果说明在这一例肺腺癌中局灶有肝样分化。
鉴于肺的肝样腺癌罕见，因此本文原作者通过组织微阵列对一组连续的肺癌病例进行了相关筛查，结果在123例连续的肺癌病例中，仅检出了1例表达HepPar1和HNF4α。由于相关标记物的表达具有异质性，弱阳性至中等程度阳性均有，因此本文原作者进一步对该例肿瘤的大切片进行了检测以观察其异质性。具体来说，约30%的肿瘤成分表达HepPar1，对应腺泡状和筛状生长区域；而无HepPar1表达的区域则为实性生长区域。与本文前述的第一例相似，表达HepPar1的区域也有TTF-1胞质阳性的情况。本例所见的肿瘤内存在异质性，表明肺腺癌中的肝样分化可能仅局限于某些区域，且可能会随着肿瘤进展而有所改变。
图2.伴局灶肝样分化的肺腺癌：组织学可见两种形态，实性生长、腺样生长；免疫组化TTF-1胞质阳性局限于腺样区域，而实性生长的区域TTF-1为细胞核阳性。HepPar1和HNF4α的表达情况也是如此，即腺样区域阳性而实性生长区域不表达。
接下来，本文原作者又探索了肝样标记物的表达是否会根据临床病程的不同而不同，即选择具有治疗前和治疗后标本（活检或手术均可）的病例进行研究。对相关数据库中的992例肺腺癌病例进行筛选，共计检出8例胞质异质性表达TTF-1的病例，其中4例为大部分细胞阳性，4例为较为局灶的阳性。这8个病例中，有4例在治疗后出现了转移或复发；具体治疗方案涉及化疗、免疫检查点抑制剂治疗、相关临床试验等；3例手术后出现了复发。这8个病例中有7例在病变进展过程中有肝样分化的进一步增加；1例肝样分化出现了减少，从90%降低至了70%。这些结果表明，肝细胞分化在肺腺癌的疾病进程中有动态变化，且这些变化可能与肿瘤进展相关。更多相关临床病理信息，可参阅表1及原文。
表1.肺腺癌临床病程中肝细胞分化的相关变化
图3.复发性肿瘤中的局灶肝样转化。本例为表1中的第8例。图中左侧为淋巴结标本，右侧为复发肿瘤标本。术前淋巴结活检，为经典的腺泡状腺癌；而复发肿瘤的特征则为胞质透明、乳头状生长。与形态学改变一致，相应免疫组化表型也有显著改变：TTF-1从细胞核着色、转变为了胞质着色；HepPar1从阴性、转变为了阳性。
小结
肺腺癌的病程进展中可能会出现TTF-1细胞核着色的缺失，部分病例中这种缺失会转变为胞质阳性。如本研究所示，这可能代表肿瘤细胞的肝细胞分化。鉴于肝脏谱系标记物表达在肺腺癌病程中存在波动，本文原作者对将肺的肝样腺癌划分为独立实体类型提出了质疑。本文所述的这种TTF-1表达变异性，提示肝细胞分化更可能是肺腺癌治疗过程中或疾病进展所致的动态过程，而非某种独特肿瘤类型的静态特征。
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参考文献
Takemura C, Kishikawa S, Kashima J, et al. Dynamic nature of hepatic differentiation in lung adenocarcinoma. Histopathology. Published online July 29, 2025.
doi:10.1111/his.15517
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