肾脏肿瘤系列学习-常见肾细胞肿瘤（二）

强子华夏病理前天 09:17 8021 评论

[导读] 编译整理：强子

透明细胞肾细胞癌

常规病理工作中，免疫组化CA9是为透明细胞肾细胞癌提供遗传学支持的一个相对可靠且便捷的替代指标。CA9作为VHL和低氧通路下游的组成部分，在透明细胞肾细胞癌中一般呈细胞膜弥漫着色，但在侵袭性或分化更低的肿瘤中可能表达降低。

如果实际工作中选择CA9这一指标作为分子病理的替代标记，需要注意某些陷阱：首先，CA9阳性可见于非肾脏肿瘤，因此用于确定原发部位未明肿瘤的部位时，需要仔细判读，尤其无明显肾脏肿物或无肾癌病史时。第二，CA9本身属于低氧通路的组成部分之一，所以任何伴低氧或缺血的肿瘤及组织都可出现阳性着色，这在只有少许组织的小活检标本、或仅极少数存活细胞的坏死组织中可能会导致误诊。第三，无VHL基因改变的其他肾脏肿瘤也可能会表达CA9，具体如透明细胞乳头状肾细胞肿瘤（此前称为透明细胞乳头状肾细胞癌）、伴纤维肌性间质的肾细胞癌，具体原因还并不完全清楚；同样，FH缺陷型肾细胞癌也有显著着色的报道，可能是因为无VHL突变情况下HIF信号通路上调所致。

如前所述，透明细胞肾细胞癌一般会有VHL基因的突变或甲基化改变、二次打击累及3号染色体短臂的大部分或全部。这一改变也可以作为诊断标记，因为可以通过拷贝数评估技术检出，如已常规用于诊断的FISH。不过需要注意的是，染色体3p缺失也可见于形态学和分子特征不同于透明细胞肾细胞癌的其他类型肾癌。

根据此前研究来看，VHL突变和3p缺失在透明细胞肾细胞癌中的发生几率非常高（>90%），以至于无这些改变、但有透明细胞形态的其他肿瘤实际上可能都是其他类型的肿瘤，如透明细胞乳头状肾细胞肿瘤、乳头状肾细胞癌伴胞质透明改变、易位相关的肾细胞癌。

有研究表明，伴BAP1或SETD2突变的肿瘤似乎临床更具侵袭性，而PBRM1突变的肿瘤可能预后更好。最近已注意到，伴BAP1改变的肿瘤会有某些独特组织学特征和免疫组化特点，如乳头状结构、透明小球、CK7阳性、AMACR阳性，因此已不再将其视为透明细胞亚型肾细胞癌的典型代表。肾细胞癌中的泡沫样组织细胞一般与乳头状亚型相关，但本文原作者表示，他们曾发现罕见情况下透明细胞肾细胞癌也可有泡沫样组织细胞，且这一表现与BAP1缺陷型肿瘤高度相关。因此，对某些病例来说，如果肿瘤细胞核存在BAP1染色异常缺失且CA9染色呈阳性，可据此支持透明细胞肾细胞癌的诊断。

肾脏肿瘤系列学习-常见肾细胞肿瘤（二）图5.本例为BAP1缺陷型透明细胞肾细胞癌，胞质空泡状、嗜酸性，伴透明小球（A）；免疫组化CA9弥漫阳性，支持为透明细胞肾细胞癌（B）；本例的肿瘤细胞核BAP1表达异常缺失（C）。

透明细胞肾细胞癌要点：

● CA9是透明细胞肾细胞癌诊断中很有意义的标志物，大部分病例中呈细胞膜弥漫着色；

● 典型的透明细胞肾细胞癌免疫组化CK7和高分子量CK为轻度着色或阴性，GATA3为阴性；这与透明细胞乳头状肾细胞肿瘤（此前称为透明细胞乳头状肾细胞癌）不同；

● BAP1缺陷型透明细胞肾细胞癌可有某些少见特征，如透明小球、乳头状结构、CK7阳性、泡沫样组织细胞、AMACR阳性；这种情况下该肿瘤为透明细胞肾细胞癌的性质，可通过CA9阳性、BAP1异常缺失来证实；

● 透明细胞肾细胞癌的诊断一般无需分子检测；不过疑难病例中，可以通过FISH检测3p缺失（虽然敏感性及特异性并非100%）、或进行VHL改变的突变检测。不过，临床工作中全面评估VHL改变可能有难度，因为常规检测中很少进行启动子超甲基化检测。

转移性肾细胞癌的确诊及分型

从治疗的角度来说，一般希望证实转移癌为肾细胞来源、并尽量进行分型。虽然不同类型肾细胞癌亚型之间的治疗方案存在重叠，但透明细胞肾细胞癌和非透明细胞肾细胞癌的一线及二线推荐方案还是有所不同的。

一般来说，PAX8有助于支持肾细胞来源；不过，其他部位的肿瘤也可能会有阳性表达，如甲状腺、女性生殖道等部位的肿瘤。从实际工作的角度来说，上尿道的癌也可能会阳性表达PAX8。因此，如果需要鉴别诊断尿路上皮癌，则需采用既有尿路上皮标记、又有肾细胞标记的一组免疫组化指标，而不是仅依赖于PAX8（或PAX2）。

如前所述，明确为肾癌的前提下，CA9弥漫阳性也支持透明细胞亚型。不过，非肾癌也可能会表达该指标。因此，不要孤立的将其视为判断肾细胞起源的标志物。

如果转移的情况下进一步分型不确定，比如胞质主要为嗜酸性、且CK9局灶着色或阴性，则可考虑进行分子检测。如果做了的话，查见VHL的病理性改变则可合理的解读为证实透明细胞亚型。目前还不确定无VHL基因改变的情况下查见其他基因的突变（如PBRM1、BAP1、SETD2等）是否可以诊断透明细胞亚型肾细胞癌。

需要指出的是，罕见于肾脏的血管母细胞瘤也可与VHL基因改变相关，且形态学可以非常类似透明细胞肾细胞癌。与非肾脏血管母细胞瘤PAX8阴性不同，肾脏的血管母细胞瘤也有PAX8阳性的报道，因此鉴别诊断进一步复杂化。仔细寻找两种肿瘤的细微差别会有帮助，如血管母细胞瘤中主要为实性生长、伴泡沫样间质细胞，且需加做更多免疫组化，如inhibin、S100。

陷阱总结：

尿路上皮癌也可表达CA9；

非肾脏肿瘤也可表达CA9；

如果无肾癌病史、或无肾脏肿物，则转移性肾细胞癌的诊断要慎重。

未完待续

往期回顾：

肾脏肿瘤系列学习-常见肾细胞肿瘤（一）