[导读] 编译整理：强子
SMARCB1缺陷型肾髓质癌
肾髓质癌为罕见、侵袭性的肾细胞癌类型，几乎仅见于伴镰状细胞特质（sickle cell trait，指一个人从父母一方遗传了镰状血红蛋白基因，另一方遗传了正常基因。携带者通常没有症状，但在极端情况下如严重脱水、缺氧等则可能出现并发症）、或罕见于伴其他血红蛋白病（如SC型或SS型镰状细胞病）的年轻患者。肾髓质癌与镰状细胞特质的这种强关联性，导致患者群体以非洲或地中海裔为主；但在镰状细胞特质携带者中，肾髓质癌的发病率本身并不高（估计为两万分之一）。肾髓质癌为高度致死性疾病，存活时间超过36个月的患者占比不足5%。该肿瘤对于其他类型肾细胞癌有效的标准靶向治疗或免疫治疗无效，目前推荐的细胞毒性化疗方案通常仅能产生短暂疗效。
最近研究发现，肾髓质癌中总是存在SWI/SNF染色质重塑复合物核心亚基SMARCB1（也称为INI1或BAF47）的细胞核表达缺失。目前的世界卫生组织分类方案中，将肾髓质癌视为分子定义的瘤种，免疫组化SMARCB1表达缺失是一项关键诊断标准。
肾髓质癌常见累及右侧肾脏，且病变中心位于髓质，境界欠清。组织学上，该肿瘤具有一系列结构，具体如网状、筛状、实性、管状乳头状、浸润性小管及条索。最常见为网状及筛状结构，部分病例以实性结构为主。瘤细胞的细胞核具有显著多形性，核分裂多见。常见横纹肌样特征，但可为局灶性。一般会有坏死和富于中性粒细胞的炎症细胞浸润。此外，肿瘤内及周围肾组织中的小血管中常见镰刀型红细胞。
图3.（A）肾髓质癌，呈网状/卵黄囊瘤样、筛状生长，且伴富于中性粒细胞的炎症细胞浸润；其他少见生长方式还有实性片状或巢状（B），或在促纤维增生性间质内呈浸润性管状及单细胞（C）。图B和图C中可见镰刀状红细胞，图B中可见横纹肌样特征。
分子特征方面，大部分病例可见SMARCB1的双等位改变，最常见为半合子（hemizygous）大片段缺失与同时发生的易位破坏了该基因。约20-30%的病例存在纯合性缺失或伴有杂合性缺失的体细胞突变。不过，有10-15%的病例可能并无累及SMARCB1基因的显著结构改变、拷贝数改变、突变但免疫组化中也有该蛋白的表达缺失。
除SMARCB1改变外，肾髓质癌的突变负荷低，类似其他SMARCB1缺失肿瘤（如恶性横纹肌样肿瘤），且低于大部分常见类型肾细胞癌。不过，该肿瘤中也可出现局灶拷贝数改变、全基因组倍增事件。肾髓质癌的遗传学特点也提示为高水平复制应激状态（replication stress），这或许可成为一个靶向治疗的关键点。尽管肾髓质癌和恶性横纹肌样肿瘤、上皮样肉瘤均有SMARCB1的双等位改变，但肾髓质癌的DNA甲基化特点不同于后两者，且某些调控肾发生的基因（如FOXI1）可有异常甲基化和异常基因表达。有趣的是，近期几项用单细胞技术的研究在少数肾髓质癌中发现了提示细胞来源于Henle氏袢粗升支的基因表达特征。总体而言，最近的机制研究表明，SMARCB1缺失促进细胞在镰状细胞特质患者髓质这一极端低氧、或细胞外高铁环境下存活并转化。
SMARCB1缺陷型肾髓质癌的鉴别诊断，包括肾盂高级别尿路上皮癌、集合管癌、FH缺陷型肾细胞癌、ALK重排肾细胞癌、转移性低分化癌。对于肾切除标本来说，网状/卵黄囊样及筛状生长方式、实性生长伴局灶横纹肌样特征、富于中性粒细胞的炎症、小血管内有镰状红细胞，都是有助于考虑为肾髓质癌、且进行SMARCB1免疫组化检测的形态学线索。
对于表现为转移性病变的少见情况来说，要在小活检标本中准确诊断出转移部位可能非常困难，因为该肿瘤形态学为无特异性的低分化浸润性腺癌，且原发肿瘤有时在影像学上也很小。结合PAX8和SMARCB1免疫组化，有助于肾髓质癌的诊断；但需要结合临床信息及其他免疫组化来排除PAX8阳性的其他肿瘤。相比SMARCB1的广泛缺失来说，肾髓质癌中OCT4结果变化较大，从弥漫阳性至阴性均可出现。镰状细胞特质情况下发生的ALK重排肾细胞癌（如VCL-ALK重排）有独特组织学特征，且SMARCB1有表达。FH缺陷型肾细胞癌的组织学特征类似肾髓质癌，如裂隙样、筛状区域，且为混合生长模式，免疫组化可以做出鉴别。
图4.SMARCB1缺陷型肾髓质癌转移的情况下，一般表现为低分化癌、伴局灶黏液和横纹肌特征；插图示免疫组化SMARCB1（INI1）在肿瘤的细胞核着色缺失，但相邻炎症细胞有着色，可作为内对照。
罕见情况下，SMARCB1蛋白表达缺失也可见于组织形态学与肾髓质癌无法区分、但无血红蛋白病的患者，这种情况此前称为“肾细胞癌，未分化，髓质表型”。根据目前的世界卫生组织分类方案，这类肿瘤可被归为SMARCB1缺陷型肾髓质癌的亚型，或“SMARCB1缺陷型髓质样肾细胞癌”。临床上，目前建议对这类髓质样肾细胞癌应按照和髓质癌一样的方案处理。
此外，也有些其他类型的肾细胞癌会因继发性分子改变而有SMARCB1的表达缺失。这在伴去分化或未分化成分的肾细胞癌中更为常见。罕见情况下还有其他分子定义性病种中存在SMARCB1表达缺失的报道，具体如TFE3重排肾细胞癌、FH缺陷型肾细胞癌。这种情况下SMARCB1表达缺失的意义还不完全清楚，目前建议对于这类肿瘤根据其主要类型进行分类。另一方面，临床及科研情况下所用的靶向二代测序也越来越多的在不同类型肾细胞癌中检出SMARCB1体细胞性突变，其中很多都不会导致SMARCB1蛋白的缺失。
未完待续
往期回顾
肾脏肿瘤系列学习-高级别肾细胞肿瘤（一）
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