引言

肾细胞癌为一组谱系宽泛的肿瘤，具体体现在临床生物学行为、病理特征、癌变路径、对相应治疗方案的疗效等，相互之间都存在差异。针对上述问题，我们最近会编译学习三篇文献，分别涉及常见肾细胞肿瘤、高级别肾细胞癌、其他罕见亚型及少见临床表现。本期开始首先学习纪念斯隆·凯特琳癌症中心病理专家Chen Ying-Bei于《Adv Anat Pathol》杂志发表的介绍某些高级别肾细胞癌的综述文章。

所谓高级别肾细胞癌，一般表现为进展期病变，是肾癌致死的重要原因。形态学上，该组肿瘤常以细胞核高级别、结构复杂但无特异性的表现为主，因此在肿瘤分类时常有较大难度。近些年对肾脏肿瘤少见类型分子特征的研究已取得显著进展，目前也已有临床应用的相关检测方案供鉴别诊断使用、并指导临床治疗。本文介绍的高级别肾细胞癌具体包括了：延胡索酸水合酶（funarate hydratase，FH）缺陷型肾细胞癌，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排肾细胞癌，SMARCB1缺陷型肾髓质癌；这些病种均已纳入当前2022年版（第五版）世界卫生组织分类著作中。

FH缺陷型肾细胞癌

遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌（hereditary leiomyomatosis renal cell cancer，HLRCC）综合征为常染色体显性遗传疾病，其特点为子宫和皮肤的平滑肌瘤、且发生侵袭性肾细胞癌的易感性升高。其实关于该综合征，其皮肤和子宫的表现发现的更早，被称为Reed综合征或多发性皮肤及子宫平滑肌瘤病。遗传学检测已确定，三羧酸循环中的酶-延胡索酸水合酶（funarate hydratase，FH）是这一遗传性问题的致病基因。

HLRCC综合征有诸多不同的临床表现，且各自外显率不一。携带者发生皮肤和子宫平滑肌瘤的几率分别为50-80%、30-80%；预计发生肾癌的终生风险为15%。这类患者的肾癌在第四版的世界卫生组织分类中，是被称为“HLRCC相关肾细胞癌”的，但实际工作中更倾向于称为“FH缺陷型肾细胞癌”，且这一名称已被当前的第五版世界卫生组织分类方案采纳。这一命名更切合实际，因为在病理诊断时常常并没有HLRCC的相关病史、家族史或基因检测结果确认；同时这一命名也涵盖了近期发现的具有双等位基因体细胞FH突变的散发性肾脏肿瘤。

种系性和体细胞性的FH缺陷型肾细胞癌一般都表现为侵袭性肿瘤，患者确诊时年龄不一，文献中11岁至90岁均有报道，年龄中位数约40岁左右。如果不是HLRCC家族筛查检出，则肾脏肿瘤一般表现为孤立性，且伴有转移性病变的情况不少见，尤其是沿着淋巴走行的区域转移。进行随访检测和早期干预的携带者中，已有同侧及对侧肾脏出现异时性肿瘤和囊性病变的报道。

FH缺陷型肾细胞癌形态学谱系宽泛，一般结构为混杂表现，如乳头状、管状、管状囊性、实性、囊性成分，且有些区域非常类似集合管癌、管状囊性癌、或出现肉瘤样分化。细胞学方面，一个独特之处就是有“樱桃红色”、病毒包涵体样的核仁，周围有核旁空晕。不过，虽然这是一个很有帮助的线索，但一般局灶存在，且可能很难与伴显著核仁、胞质透明的其他高级别肾细胞癌鉴别。文献中还有伴嗜酸性胞质的低级别FH缺陷型肾细胞肿瘤报道。这种情况下一般并没有显著的前述细胞核特征，需考虑和其他低级别嗜酸细胞性肿瘤鉴别。此外，HLRCC相关病例和散发性FH缺陷型肾细胞癌的临床病理特征似乎是重叠的。

图1.FH缺陷型肾细胞癌，常表现为纤维性间质中的多结节性生长（A）；最常见的结构表现有乳头状（B）、管状乳头状（C）、管状或管状囊性（D）、实性（E）。其特征性的细胞核表现描述为病毒包涵体样的显著核仁、周围有透明空晕，可以很显著（图B所示），也可以是局灶性（图C、D所示）。部分患者为低级别嗜酸细胞形态的肿瘤，常完全缺失相关细胞核特征（F）。

FH缺陷型肾细胞癌免疫组化一般阳性表达PAX8，CK7阴性。免疫组化FH表达缺失对于该肿瘤的诊断高度特异，但敏感性不是太好，因为部分病例中仍会存在有缺陷的FH蛋白。同时，S-（2-琥珀酰）-半胱氨酸（英文简写为2SC）阳性则高度敏感。不过，也要注意仔细识别出FH缺陷相关着色模式，如细胞核和胞质弥漫着色。上述两个标志联合应用，可以达到敏感性和特异性都较高的效果。最近还有研究提出，一种催化辅因子依赖性氧化还原反应的醛酮还原酶-AKR1B10也可用于该肿瘤的辅助诊断，其敏感性高、特异性类似2SC。

图2.FH缺陷型肾细胞癌免疫组化方面，大部分病例FH完全缺失（左上），但部分肿瘤仍可有表达，但为异质性、弱阳性（右上），或者与非FH缺陷型肾细胞癌的着色无区别。免疫组化2SC为细胞核和胞质弥漫着色，去细胞核着色可为致密着色（左下）、或颗粒状，且常有核仁着色（右下）。

分子特征方面，FH基因双等位改变是遗传性（胚系性）与散发性（体细胞突变性）病例的共同致病基础。该肿瘤突变负荷一般较低，但常见数量不等的体细胞性拷贝数改变。FH缺陷型肾细胞癌大部分为CpG岛甲基化表型，有多个可能参与致癌通路的基因在众多CpG位点发生协同超甲基化。三羧酸循环中间产物延胡索酸的蓄积也可激发复杂的致癌级联并导致代谢异常。此外，FH缺陷型肾细胞癌可能具有高度免疫原性，其特点为肿瘤内T细胞浸润增多、且高表达免疫检查点分子。

关于FH缺陷型肾细胞癌的治疗，目前主要是早期检出并干预。该肿瘤可表现为复杂病变，即实性和囊性成分混杂，且多有浸润性表现。PET检查可能会有帮助，因为该肿瘤的代谢活性是增强的。最近还发现有两种肿瘤的代谢产物是用于早期诊断较好的血浆生物标志，即琥珀酰腺苷（succinyl-adenosine）和琥珀酰半胱氨酸（succinic-cysteine）。

一旦检出该肿瘤，应立即手术切除并达切缘阴性，此时不必考虑肿瘤大小，肾脏肿瘤中的“3cm法则”对该肿瘤不适用。对于播散性病变来说，系统性治疗效果有限，部分回顾性临床数据表明，免疫检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂及联合治疗生存预后更好。贝伐珠单抗联合厄洛替尼的治疗也显示出了临床疗效。

对于FH缺陷型肾细胞癌的诊断和临床治疗来说，病理医师发挥着关键作用。做出这一特定病种的诊断，常常是患者及其家属能获得恰当遗传咨询与监测的第一步。鉴于FH缺陷型肾细胞癌的临床和病理谱系宽泛，因此病理医师在遇到组织形态学不典型病例的时候要保持必要的警惕性、并结合必要的辅助检测来验证。

未完待续

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参考文献

Chen YB. Update on Selected High-grade Renal Cell Carcinomas of the Kidney: FH-deficient, ALK-rearranged, and Medullary Carcinomas. Adv Anat Pathol. 2024;31(2):118-125.

doi:10.1097/PAP.0000000000000426