导管内癌

导管内癌（intraductal carcinoma，IDC）名称的最初应用是1985年，早于PIN的广泛认识之前，用于描述“癌通过导管扩散的方式”。3级的HGPIN最初是等同于原位癌的，但当时IDC的概念尚未广泛推广，所以那时候很大程度上IDC被归类为了HGPIN的范畴之中。1996年，有研究在51例根治性前列腺切除术病例中观察到IDC是一种不同于异型增生、但二者常相互混杂的病变，作者当时还是将其称为HGPIN。尽管早有上述描述，但直至2016年IDC才获得世界卫生组织的正式认可-这是在大量研究证实IDC与不良病理特征及临床预后之间存在相关性之后才得以实现的。

关于IDC的定义，目前还有一定争议。不过，大部分研究都赞同：IDC是一种使导管腔扩张的病变（即有基底细胞包绕），其特征为中度至重度非典型细胞的增生，可形成筛状结构，甚至趋于呈实性生长。没有实性或致密筛状结构的时候，也有人提出：呈疏松筛状结构或微乳头状结构的病变如果具有显著细胞核异型性（部分研究中是指细胞大于正常的6倍）、或者具有坏死，则足以诊断为IDC。

图5.（左）呈典型筛状结构的导管内癌，周边可见小而致密的基底细胞。（右）导管内癌中，常见显著核增大；但仅此一项不足以诊断为导管内癌。

IDC定义的不一致，可能导致了观察者可重复性的问题，尤其是细胞核增大程度这一方面。2014年一项涉及39位专家在数字切片的研究中，HGPIN可以达到70%的一致性，浸润性癌的一致性为73%，而IDC的一致性只有43%。该研究中的38个病例有19个（50%）作为可能是IDC的备选病例，其中有5例（26%）被2/3的专家评估为IDC；但有9例（47%）被2/3的专家评估为非典型导管内增生（AIP）或IDC。不过，该研究的局限性在于专家并未评估整张数字切片，评估的是图片。

据报道，IDC与高级别、高分期、高肿瘤负荷的癌相关；且IDC也与预后不良、生化或临床复发相关。IDC最常见同时伴有高级别的浸润性前列腺癌。这方面可能有两种解释：IDC是疾病进展后期的病变，出现于浸润性癌形成之后（主流观点）；IDC的发生与浸润性癌“齐头并进”。由于相邻无癌的孤立性IDC仅为罕见情况下遇到，这就更明显的对“IDC是癌前病变”的观点提出了质疑。

IDC的鉴别诊断主要应注意AIP（详见后述）、浸润性筛状癌（无基底细胞）、筛状型基底细胞增生、透明细胞筛状增生、前列腺导管腺癌。对前列腺导管腺癌来说，形态学为假复层柱状细胞、排列呈乳头状/筛状结构并伴裂隙样腔隙，具体可以为浸润性、也可以为导管内生长。

IDC中已报道了几种分子特征：常见为拷贝数改变，如IDC在特定微卫星标记位点上呈现的杂合性缺失（LOH）几率高于前述四种模式的浸润性癌；相比HGPIN来说，IDC则有某些染色体失衡。最近的研究主要针对的是PTEN和ERG：PTEN缺失一般见于伴ERG重排的病例，因此这两个标记可能可以用于评估克隆性、以及用于评估前列腺癌发生过程中的时序关系。免疫组化中PTEN着色部分或完全缺失的IDC病例占比为58-84%，这一数字远高于浸润性癌中的平均比例，当然后者会因肿瘤分级不同而不同；且很多PTEN缺失的IDC也会有ETS基因的重排。IDC中ERG重排的几率不一，文献报道为55%至75%，且与伴随的浸润性癌的状态相符合。

如前所述，前列腺切除标本中孤立性发生（即不伴浸润性癌）的IDC、或仅伴分级分组1组前列腺癌的IDC罕见。这类病变伴有PTEN缺失的几率低，且仅罕见有ERG重排。有研究对15例这样的病例做了二代测序研究，发现孤立性IDC中有MAPK通路和PI3K通路的活化型致癌驱动突变，而在伴随的分级分组1组前列腺癌中未见这些改变。这些结果支持这样的观点：此类病例中，IDC应被视为一种独立的高级别病变、很可能属于浸润前病变，而不是低级别浸润性癌的癌前病变。

HGPIN、IDC、浸润性癌的时序关系大多仍有争议，因为很难通过纵向分析来研究这一问题。用ERG表达状态和TMPRSS2-ERG基因断裂作为克隆性的标记，用PTEN缺失状态作为追踪病变相关克隆性时序演化的标记，Haffner等人通过全基因组测序研究发现IDC与其相邻的浸润性癌之间存在克隆上的相关性。尤其需要指出的是，他们发现有相当一部分的ERG阳性、PTEN阴性HGPIN和IDC病变很可能在克隆上是来源于相邻的PTEN阴性浸润性腺癌。这可能说明伴PTEN缺失的IDC半数以上（有时甚至包括部分HGPIN）并非癌前病变，而是由邻近浸润性癌逆向扩散至正常导管-腺泡腔隙所形成的（类似于乳腺的原位病变）。另一项研究进一步支持这种逆向扩散理论：该研究发现，双侧淋巴结转移灶的分子特征更类似原发灶中的IDC、而不是浸润性癌，这说明导管克隆化（colonization）与转移能力的获得是同步发生的。

不过，后续的显微切割/全基因组测序研究发现，ICD的遗传学改变既不是浸润性癌的纯粹前驱病变、也不是从浸润性癌而来的纯粹进展现象。比如，ICD和浸润性癌同时存在的情况下，部分病例中MED12L获得仅见于浸润性成分，部分病例中MYC扩增在IDC或浸润性癌中也是互斥的存在。这说明IDC和相邻浸润性癌之间的空间相关性、分子相关性都是复杂的，且可能与所研究的具体病变有关。该研究还发现，BRCA2种系性突变的癌也与IDC存在相关性：Wnt信号通路中，MED12L/MED12的扩增更常见于BRCA2种系突变的癌中，且在IDC中也呈富集表现。最后，在TCGA分子分型中，IDC常见于SPOP突变的癌这一分组中，且IDC中TP53与RB1基因的突变几率高。

就前列腺粗针穿刺活检来说，孤立性IDC、或伴分级分组1组前列腺癌的IDC一般提示存在未能取到的高级别癌。这当然应该马上重新取材；也有人提出，存在IDC应视为不要主动检测（即应当进一步干预）的指征。

浸润性癌的分级中，是否该包括同时伴有的IDC成分，在本次会议中并未特异强调，因为这与IDC是否为癌前病变的观点无关。文献中反复强调国际泌尿病理学会（ISUP）与泌尿生殖病理学会（GUPS）关于是否将IDC纳入分级体系存在分歧，已经引发了混淆。从实际工作的角度来说，标本中IDC的量很少达到足以改变分级分组的程度。上述两个学会于2025年3月在波士顿举行的联席会议上，专门就IDC问题进行了陈述和讨论。截至本文撰写时，与会者的投票程序仍未完成。此举将促成一份独立的波士顿出版物，专门探讨IDC的分级这一重要议题。此前的佛罗伦萨会议并未解决IDC分级的关键问题，在这一问题上ISUP与GUPS的意见存在分歧。

本次会议中关于IDC的共识性意见投票结果详见表2。需要特别指出的是，参与投票的会议代表认为，相对于单纯的极度核增大来说，致密、膨胀表现的筛状至实性结构是诊断IDC的更强依据。这一观点与前述关于诊断可重复性研究的结果相吻合，同时也与细胞核增大的相关数据相印证。

表2.关于IDC的会议投票结果

1.IDC是细胞形态为恶性的上皮增生，一般呈致密筛状结构，充满前列腺的大腺泡及导管并使其扩张，至少局灶保留有基底细胞；（一致率98%）

2.无致密筛状至实性增生的情况下，仅细胞核显著增大及多形性（超出HGPIN的范畴）可能也足以诊断IDC；（一致率65%）

3.无细胞显著增大及多形性的情况下（即不超出HGPIN的范畴），致密筛状至实性增生也可以诊断为IDC（这不同于AIP）；（一致率82%）

4.研究表明，IDC很可能是癌逆向影响腺体或导管的克隆化；（一致率94%）

——未完待续——

往期回顾：

前列腺癌前驱病变-来自国际泌尿病理学会的共识（一）