乳腺化生性癌中的分子改变及靶向治疗

乳腺化生性癌一般为三阴表型，即ER、PR、HER2均阴性。固有基因谱分析中，这类肿瘤归为基底样型或claudin低表达型；进一步分类则归为Lehmann等人提出的间质样分子亚型的三阴型乳腺癌。

对于该组肿瘤，已有诸多研究希望阐明其分子改变，目的是为了找出可干预的基因改变从而可能实施靶向性治疗干预。相关综述文献中确定，该组肿瘤最常见的基因突变为TP53，其次为PIK3CA；最常见扩增的基因为MYC，其次为EGFR；最常见缺失的基因为CDKN2A/CDKN2B。

关于乳腺化生性乳腺癌中可实施靶向治疗的相关基因，目前所知有限。一般是整合在三阴型乳腺癌的临床试验中。已有个案报道和小规模临床试验尝试了不同治疗方案。比如有文献称，伴骨分化和BRCA1突变的转移性乳腺化生性癌对于脂质体多柔比星效果显著。纳入59例转移性化生性乳腺癌病例的I期试验中，脂质体多柔比星、贝伐珠单抗、联合替西罗莫司或依维莫司的治疗方案下，客观有效率为21%；达到完全缓解的4例均有PI3K信号通路的突变。另一项报道则提出，乳腺化生性癌患者应进行BRCA种系突变检测：除了自铂类制剂获益外，该类患者对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂更为敏感。

乳腺化生性癌分子特征的繁杂，部分反应了其组织学亚型的多样化。不过，如果对相应研究进一步分析，则会发现乳腺化生性癌的亚型（鳞状细胞癌、梭形细胞癌、化生性癌伴异源性间质分化）之间存在分子特征的差异：鳞状细胞癌和化生性癌伴异源性间质分化时，更常见TP53突变；而PIK3CA改变则更多见于梭形细胞癌；TERT改变可见于鳞状细胞癌和梭形细胞癌，但不见于化生性癌伴异源性间质分化。乳腺化生性癌与非化生性癌的三阴型乳腺癌相比，前者更多见PIK3CA改变、少见TP53改变。需要注意的是，这些研究都针对的是高级别肿瘤、并无纤维瘤病样化生性癌和低级别腺鳞癌。

肿瘤微环境及免疫治疗

随着免疫治疗的进展，已有针对乳腺化生性癌免疫微环境的个别研究。目前美国FDA已批准两种单克隆抗体用于表达PD-L1的局部进展期、转移性三阴型乳腺癌治疗，具体为阿替利珠单抗（atezolizumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab），相应的免疫组化检测所用抗体克隆号分别为SP142和22C3。

三阴型乳腺癌中，针对肿瘤浸润性淋巴细胞和PD-L1已有广泛研究。不过，只有少数研究是针对乳腺化生性癌的。有纳入82例乳腺化生性癌的研究发现，肿瘤浸润性淋巴细胞计数为中等（10%至60%）或高（>60%）的比例为34.1%。统计学分析表明，肿瘤浸润性淋巴细胞计数高或中等与生存预后更好是存在相关性的。还有研究发现，相比其他亚型的乳腺化生性癌来说，鳞状细胞癌中的肿瘤浸润淋巴细胞密度高。有趣的是，对于乳腺化生性癌/非特殊类型浸润性癌混合的病例来说，化生性癌成分中的肿瘤浸润性淋巴细胞密度要高于非特殊类型浸润性癌成分。总体而言，肿瘤浸润性淋巴细胞、高CD4、高CD8在临床预后方面，都是处于临界水平的显著性。对于鳞状细胞癌来说，肿瘤浸润性淋巴细胞与预后存在较强相关性。

有针对82例乳腺化生性癌的研究中发现，72%的病例表达PD-L1（SP142）。对不同的化生性成分进行比较，结果发现阳性率最高是鳞状细胞癌（61.1%）和混合型化生性癌（52.9%），阳性率最低的是软骨样成分。PD-L1阳性与预后之间并无相关性。其他相关研究则是将乳腺化生性癌归为三阴型乳腺癌的衣服、或者对所有类型乳腺癌一起进行研究。

研究肿瘤浸润性淋巴细胞在新辅助化疗效果中的作用也有临床意义，尤其是当前提倡对三阴性乳腺癌进行降阶梯治疗（deescalating the therapy）的背景下

其他治疗

辅助治疗

该组肿瘤的治疗方案一般为辅助化疗、手术、放疗，此处不再赘述。需要注意的是，根据具体形态确定的组织学亚型不同、以及临床预后的不同，其治疗方案也有所差异。高危型乳腺化生性癌的治疗为手术切除、化疗，低危型乳腺化生性癌（如低级别腺鳞癌和纤维瘤病样化生性癌）的治疗则仅手术切除即可，除非有淋巴结阳性表现。形态学介于梭形细胞癌和纤维瘤病样化生性癌之间的肿瘤，则必须多学科讨论确定治疗方案。

新辅助治疗

目前，关于新辅助化疗在乳腺化生性癌中作用的相关研究也十分匮乏。长期以来都认为，由于这类肿瘤中常见上皮-间质转化，因此其新辅助化疗效果不会很好。文献中也有病理完全缓解率低的相关报道。作者也曾治疗过6例、2例达到了病理完全缓解。不过，最近有纳入29例的研究发现，5例（17%）达到了病理完全缓解，其中大部分为化生性癌伴异源性间质分化。总体来说，有效率要低于非化生性的三阴型乳腺癌。不过，所有这些研究都是回顾性的，且病例数少，因此难以得出定论。

预后

文献中关于乳腺化生性癌临床生物学行为的研究都有诸多不足之处。比如所有已发表的研究都是回顾性。此外，对于乳腺化生性癌定义的掌握也不是那么准确。比如本文原作者曾发表过的研究中发现，81例报告为乳腺化生性癌的病例中，有28例（34.6%）复阅切片应重新归为非特殊类型的癌。因此，无病理复阅和证实的较大规模研究所得的结论还要存疑。与之相对，有些研究则是因为病例数较少而缺乏统计学效力。

乳腺化生性癌在临床生物学行为方面，也存在显著异质性。比如，该肿瘤可以大致分为两类：低危型者，如低级别腺鳞癌；高危型者，如鳞状细胞癌、梭形细胞癌、化生性癌伴异源性间质分化。纤维瘤病样化生性癌比较特殊，其危险程度居中，被视为梭形细胞癌谱系的一部分。纤维瘤病样化生性癌为局部侵袭性肿瘤，其局部复发风险可能高达44%；个别研究称，该肿瘤可能会转移至其他器官（如肺），但其侵袭性似乎没有梭形细胞癌那么显著。不过，组织学区分纤维瘤病样化生性癌和梭形细胞癌可能较为困难；因此尚需更多研究来更好的定义这一病种，其目的是更好的处理相关病例、将局部复发风险和远处转移风险降至最低。低级别腺鳞癌临床生物学行为多为惰性，但有局部侵袭性；罕见情况下可出现淋巴结转移或远处转移。纳入32例的最大规模研究中，发现其预后和肿瘤大小相关。

总体而言，乳腺化生性癌为侵袭性病变，表现为进展期者要比其他类型乳腺癌更为多见。约20%的病例淋巴结阳性，约25%的病例为III期或IV期。一般会将鳞状细胞癌、梭形细胞癌、化生性癌伴异源性间质分化归为一类来和其他肿瘤进行比较，如非化生性的三阴型乳腺癌、非特殊类型的乳腺癌。大部分研究都发现，乳腺化生性癌的临床预后比非化生性的三阴型乳腺癌差；但也有一项病例数相对多的研究发现，仅纳入1期和2期病例的情况下，乳腺化生性癌和ER、HER2结果匹配的非特殊类型乳腺癌之间并无统计学差异。有研究尝试对乳腺化生性癌不同亚型的预后进行比较，但相关病例数较少；不过也有研究发现化生性癌伴异源性间质分化的预后最好、鳞状细胞癌的预后最差；还有研究发现梭形细胞癌、单纯性或混合型鳞状细胞癌的临床预后要比化生性癌伴异源性间质分化者更差。还有研究发现，化生性癌伴异源性间质分化病例中，基质数量少（<40%）意味着临床预后差。

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往期回顾：

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