[导读] 编译整理：强子
（三）小活检标本中非小细胞肺癌的进一步分类
以往对肺癌的诊断可以简单的分为小细胞癌、非小细胞癌。不过，随着鳞状细胞癌、腺癌的不同化疗方案出现，加之根据腺癌中分子改变不同可以进行相应靶向治疗，因此活检标本中对非小细胞肺癌区分出腺癌和鳞状细胞癌就变得至关重要了。
肺癌患者确诊时，约70%已为进展期，此时可能活检及细胞学标本是唯一可供诊断、预后判断、预测判断所用的标本。小活检标本中的腺癌可通过腺体形成以及有贴壁、腺泡、乳头状、复杂腺体模式等来确定。与之相对应，鳞状细胞癌的主要诊断特征就是存在角化证据、有细胞间桥。
图4.（A）肺腺癌细胞块标本，可见腺泡形成；（B）肺鳞状细胞癌粗针穿刺活检标本，可见角化及细胞间桥。
从细胞学角度来说，鳞状细胞癌和腺癌都有明确的形态学标准，且按照文献所述，在细胞学及粗针穿刺活检标本中区分出腺癌和鳞状细胞癌的准确性还是很高的。对于腺癌来说，细胞核空泡状、染色质开放、显著核仁、细腻的胞质，都是非常明确的特征；与之对应，细胞核深染，胞质致密、空亮，有角化证据，这些都是明确诊断鳞状细胞癌的特征。不过，腺癌与鳞状细胞癌之间也的确存在显著的细胞学特征重叠，常导致诊断混淆或分类错误。另一个问题就是小活检标本中无明确特征的低分化癌。不过，加做辅助检查（如免疫组化）可以提高细胞学标本及粗针穿刺活检标本中非小细胞肺癌进一步分类的准确性。
对于组织学或细胞学上无明确分类特征、或者小活检标本但伴有实性生长的病例来说，最好的办法就是加做免疫组化分类。一般来说最好尽量少的做免疫组化检测，因为大部分非小细胞肺癌仅需两种染色即可准确区分出腺癌和鳞状细胞癌。这样做是为了节约组织、以供腺癌后续选择相应的分子标记用。
这种情况下，最有用的两项标记是TTF-1（尤其8G7G3/1克隆号者）和p40。简单来说，TTF-1阳性、p40阴性肿瘤归为腺癌；TTF-1阴性、p40（弥漫）阳性者归为鳞状细胞癌。TTF-1任何比例的细胞核阳性都要视为阳性，而要诊断鳞状细胞癌，必须50%以上的瘤细胞p40阳性才可以。腺癌中可以看到有p40的局灶阳性，此时并不能视为鳞状分化证据。需要注意的是，角化型肿瘤细胞并不表达p40；不过，有这一特征的时候也就无需免疫组化分类了，仅根据这一形态就可以做出鳞状细胞癌的诊断了。
如果仅仅是根据免疫组化结果中的TTF-1或p40阳性而做出诊断，建议最好采用这样的报告方式：“非小细胞肺癌，倾向于腺癌”，“非小细胞肺癌，倾向于鳞状细胞癌”。不过，由于这样的报告可能会被解读为诊断不确定，因此一般需要与经诊肿瘤医师沟通以避免相关困惑。如果上述两项指标都是阴性、或者不确定、或者相关标本不足以进一步检测，可能诊断为“非小细胞肺癌，非特指”才是合适的；但是这种情况可能会因病理医师的情况及每个病例的特殊性而有显著差异。
TTF-1加p40这一简单的方案，可以区分出约70-80%的非小细胞肺癌病例。对于并非前述两种情况之一的免疫组化染色模式，如双阴性或双阳性，则临床需高度警惕，并可能需要加做更多标记来帮助分类。
（四）TTF-1和p40双阳性肿瘤
如果TTF-1和p40都有阳性着色、但各自表达于肿瘤的不同区域，此时可能提示为腺鳞癌。腺鳞癌也有类似腺癌的、可靶向干预的突变。小活检或细胞学标本中取到腺鳞癌中两种成分的情况极为少见。不吸烟患者的活检标本中仅检出鳞状细胞癌时，需考虑腺鳞癌的可能，因为不吸烟者发生鳞状细胞癌罕见。不过，对于吸烟者来说，如果有鳞状细胞癌，也不太可能通过小标本来确定肿瘤全部为鳞状细胞癌、还是有腺癌成分。
极为罕见的情况下，双阳性结果出现在同一组肿瘤细胞。这类肿瘤表现出双表型分化特征，其突变谱同时涵盖腺癌与鳞状细胞癌的分子特点。同一组肿瘤细胞出现TTF-1和p40双阳性结果的陷阱之一，是所用TTF-1的克隆号：相比8G7G3/1克隆来说，部分克隆（如SPT24、SP141）的敏感性强、但特异性差，可能会导致肿瘤细胞出现阳性着色，且这一情况可见于其他器官的肿瘤、以及鳞状细胞癌。
（五）TTF-1和p40双阴性肿瘤
一定要牢记的是，约20-30%的肺腺癌不表达TTF-1，因此TTF-1阴性不能排除肺腺癌的诊断。与之对应，p40阴性可以排除鳞状细胞癌的诊断。对于TTF-1和p40双阴性病例来说，当然还要注意转移性肿瘤可能。结合既往病史、以及影像学结果，可以为加做免疫组化检测提供线索。比如加做napsin A可以提高肺腺癌的确诊几率。CK也会有帮助：非上皮性肿瘤（如黑色素瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤）在形态学上也可能会类似癌。最后还要提醒一下的是，分子标志物检测对复杂病例的诊断至关重要，因此在做免疫组化检测的时候，应始终注意保留足够组织用于后续分子检测。
全文完
往期回顾
读文献，学病理-肺腺癌诊断中的部分问题详解（一）
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