[导读] 编译整理：强子
引言
此前《Semin Diagn Pathol》杂志的系列文章编译中，我们提到乳腺病理中常见诊断困难的问题可大致分为过诊断、漏诊/诊断不足两种情况。本文编译介绍的就是美国威尔-康奈尔医学院病理专家Boyraz和Hoda撰写的乳腺病理中漏诊/诊断不足相关问题的综述。需要说明的是，非典型导管增生、非典型小叶增生这些“交界性”病变因为并非“恶性”病种，因此本文并不包括这些话题。
导管原位癌
常见类型的导管原位癌比较容易识别，一般不会造成显著诊断困难。不过有些类型的导管原位癌诊断难度仍较大，如附壁型/平坦型微乳头状导管原位癌。低倍镜下，病理医师可能会漏诊这样的病变，因为其低倍镜下表现与微囊肿无明显差别。不过，这些囊腔的管腔内一般会有坏死碎屑，可作为进一步高倍镜下仔细观察的线索。这也可能提醒病理医师关注到细胞具有多形性、核浆比高、细胞具有非典型的显著上皮。查见导管原位癌中其他更常见的结构表现也有助于明确诊断，如实性、筛状表现。
图1.尽管低倍镜下类似微囊肿，但贴壁型导管原位癌会有显著的上皮、管腔内碎屑、钙化，因此还是容易识别出来的（A）；高倍镜下，可见细胞学非典型和坏死碎屑（B）。（C）另一病例中，图示高度贴壁的区域，且病灶内仅罕见高度非典型的细胞。
导管原位癌的某些形态学亚型也可导致诊断困难。这方面的问题之一，如导管原位癌累及（克隆化）小叶及硬化性腺病。这样的病例中，病理医师可能会漏诊恶性病变，尤其粗针穿刺活检标本中无典型病灶的情况下：低倍镜下，终末导管小叶单位无明显改变，因此会漏掉其中的恶性细胞。不过，与附壁型导管原位癌一样，此时病变中的细胞要比背景小叶中的细胞大，且有明确的细胞非典型，罕见情况下腺腔内还有坏死碎屑。其实这些病灶也很容易被过诊断，因为病理医师可能会将累及腺病的导管原位癌解读为浸润性病灶，本系列文章前面的部分已经做了学习。导管原位癌的Paget样播散也可导致诊断困难，尤其是可能没有经典导管原位癌病灶的粗针穿刺活检标本中。病理医师需要仔细观察伴有显著上皮的导管，并识别出固有管腔上皮下方的癌细胞。
图2.（A）尽管仍有正常小叶结构，但导管原位癌灶性累及小叶的情况下可见细胞增大（与图中右上角未受累的小叶比较），且管腔内可有坏死碎屑（箭头所示）。（B）癌细胞在正常管腔上皮下方生长并使其抬举起来，左侧可见簇状癌细胞，因此比较容易判读出导管原位癌的Paget样播散。
病理医师在识别低级别及高级别导管原位癌方面一般没有什么难度，但中等级别导管原位癌偶见与普通型导管上皮增生鉴别困难。中等级别导管原位癌中，结构非典型可能不是那么明确，且可能与普通型导管上皮增生中的“假筛状”腔隙有重叠。此时确定细胞形态相当单一、但细胞核增大，会有帮助，因为普通型导管上皮增生一般是混杂的细胞类型。疑难病例中，免疫组化CK5/6和ER有助于鉴别。
此前的相关著作在讨论平坦型增生时，具有高级别、低级别细胞学非典型的病种都归为了这一组；但目前从病理机制方面来说，支持将二者区分开：前者为“附壁型”导管原位癌，而后者目前被归为“平坦型上皮非典型”、而不是癌。这两类病变低倍镜下都可表现为扩张的囊腔，但平坦型上皮非典型的细胞形态单一、立方状至低柱状，具有低级别的细胞学非典型，胞质顶端有凸起。二者的管腔内容物也有区别：平坦型上皮非典型时，管腔内一般为蛋白性碎屑、伴钙化，而导管原位癌中一般为坏死性碎屑。目前认为，平坦型上皮非典型增生是非典型导管上皮增生的非必然性前驱病变（non-obligate precursor），且常与其他低级别通路病变相关，如小叶原位癌、小管癌（即Rosen三联征）。
图3.浸润性小管癌（左），伴平坦型上皮非典型（右）。
一个长期存在问题的领域，是区分非典型导管上皮增生和低级别导管原位癌。这种情况下，二者的鉴别是有定量标准的，即受累范围是否超过0.2cm、或累及2个导管腔隙。不过，需要注意的是：尽管定量标准很实用，但仅依靠定量指标来诊断恶性肿瘤的做法过于简单化。病理医师应综合所有可用的形态学证据，既要避免对导管原位癌的漏诊/诊断不足、也要避免对非典型导管上皮增生的过诊断。
小叶原位癌
关于小叶原位癌的诸多研究，已经极大的拓展了我们对这一病种的认识，比如对其免疫组化特征和分子特征，就已经有了长足的进步。不过，最近新认识的两种侵袭性亚型可能会存在诊断不足的问题。
非经典型小叶原位癌具体包括旺炽性亚型、多形性亚型，前者的诊断标准是一个腺泡内超过40-50个的肿瘤细胞，后者的诊断标准是肿瘤细胞有高级别异型性（也可有大汗腺特征）。这两种亚型都可以有中央坏死及钙化。需要注意的是，一定要将这两种亚型判断出来，因为它们伴有浸润性癌的几率更高。也就是说，查见非经典型的小叶原位癌，则要进一步仔细检查有无（微）浸润性癌。此外，关于经典小叶原位癌的处理还存在争议，一般建议结合影像学相关评估以决定是否需手术切除；而非经典性小叶原位癌则应手术切除，并确保切缘阴性。
罕见情况下，有B型细胞的经典型小叶原位癌可能会和多形性小叶原位癌混淆、从而造成过诊断。小叶原位癌中的B型细胞，即细胞核相对较大、细胞核大小和形状轻度不一、有微小核仁的细胞。这种情况下，确定有高级别的非典型、核分裂、坏死，则支持多形性小叶原位癌。
图4.（A）旺炽性小叶原位癌，腺泡高度扩张，有中央坏死及钙化。（B）多形性小叶原位癌，具有高级别细胞学非典型、多形性、核分裂（箭头所示）。（C）B型细胞构成的小叶原位癌，瘤细胞的核相对大，伴表现不一的微小核仁；可以与图B中的多形性小叶原位癌相比较。
未完待续
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参考文献
Boyraz B, Hoda SA. Underdiagnosis of breast malignancy: Azzopardi's Problems in Breast Pathology revisited, part II. Semin Diagn Pathol. 2025;42(4):150875.
doi:10.1053/j.semdp.2025.02.002
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