垂体细胞瘤、鞍区颗粒细胞瘤、梭形细胞嗜酸细胞瘤

垂体细胞瘤、鞍区颗粒细胞瘤、梭形细胞嗜酸细胞瘤为发生于垂体后叶、且表达TTF1的一组肿瘤。这类肿瘤一般位于鞍上。其中梭形细胞嗜酸细胞瘤曾有报道称侵入海绵窦，且是这三种肿瘤里面最可能累及鼻腔鼻窦的病种。这组肿瘤患者一般表现为肿物所致症状，如头痛、视觉症状、尿崩症、垂体功能减退症。

影像学上，没有哪些特征可以鉴别这些瘤种和垂体神经内分泌肿瘤。大体检查，也没有什么特征可以区分这三种肿瘤。该组肿瘤可质实，也可富于血供。梭形细胞型嗜酸细胞瘤尤其可伴出血。

组织学上，垂体细胞瘤为双极梭形细胞，排列呈片状及束状。瘤细胞分界不清。该肿瘤与正常垂体后叶的区别，在于肿瘤内并无Herring小体（Herring body，下丘脑神经内分泌神经元轴突末梢的膨大结构）和轴突（可通过NF免疫组化显示）。颗粒细胞瘤为结节状或片状的多边形细胞，细胞核小，胞质丰富、颗粒状、嗜酸性。梭形细胞型嗜酸细胞瘤为梭形至上皮样细胞，胞质为程度不等的颗粒状，排列呈束状及分叶状。这三种肿瘤都常见伴有淋巴细胞性炎症。核分裂罕见，增殖指数低。

上述瘤种的诊断主要是根据组织形态学做出，但需注意鉴别垂体腺瘤/垂体神经内分泌肿瘤、施万细胞瘤、转移性肿瘤。这三种肿瘤都表达TTF1，不表达神经元标记和神经内分泌标记。垂体细胞瘤表达S100、vimentin，程度不等的表达GFAP。与施万细胞瘤不同，垂体细胞瘤并无细胞周围网状纤维着色。颗粒细胞瘤表达CD68，淀粉酶消化后PAS染色仍有着色。梭形细胞嗜酸细胞瘤表达S100和vimentin，程度不等的表达EMA和GFAP。

图3.垂体后叶颗粒细胞瘤HE切片所见，为体积大的多边形细胞、呈片状结构；瘤细胞胞质丰富、颗粒状，细胞核小、圆形；免疫组化TTF1散在阳性（B），淀粉酶消化后的PAS仍可见胞质颗粒状着色（C）。

本组三种肿瘤WHO分级均为1级，治疗方面为手术切除，但切除不完整、手术出现并发症的情况常见。最常见复发者为梭形细胞型嗜酸细胞瘤。

垂体腺瘤/垂体神经内分泌肿瘤

垂体腺瘤/垂体神经内分泌肿瘤是腺垂体细胞的单克隆性扩增，散发于成人鞍区。这类肿瘤常见，在人群中发生率高达10%。少数病例可能与遗传易感综合征相关，具体如MEN1、MEN4、Carney综合征、McCune-Albright综合征。累及鼻腔鼻窦的情况一般是鞍区肿瘤局部侵犯所致。罕见情况下，垂体神经内分泌肿瘤可发生于异位垂体组织，具体为沿着Rathke囊的上行迁徙路线。一项关于分泌ACTH的异位垂体神经内分泌肿瘤病例系列研究中，发现蝶窦是最常见的颅外发病部位，另有个案报道显示也可发生于海绵窦、筛窦、上颌窦及鼻腔内。这类肿瘤诊断难度很大，因为需要鉴别转移性肿瘤、以及鉴别鼻腔鼻窦原发的癌。

该组肿瘤一般见于成人，临床表现不一。有些无功能肿瘤生长缓慢，最终因形成肿物而导致头痛、视觉异常、垂体功能减退。其他有分泌功能的肿瘤则表现为激素过量所致的症状，如Cushing病、高泌乳素血症、甲状腺功能亢进、肢端肥大症/巨人症，具体取决于肿瘤的分化谱系。有些肿瘤会出现急性出血性坏死、或垂体卒中（垂体肿瘤或正常垂体突发出血或梗死），后者为需手术干预的急症。

垂体神经内分泌肿瘤可根据转录因子谱系（PIT1、TPIT、SF1）和激素染色结果进一步分组。PIT1谱系的肿瘤有生长激素细胞肿瘤、泌乳素细胞肿瘤与促甲状腺激素细胞肿瘤，还有某些同时表达多种激素的较为罕见病种。TPIT谱系对应的是促肾上腺皮质激素细胞，SF-1谱系对应的是促性腺激素细胞。未分类的多激素肿瘤（Unclassified plurihormonal tumors）对应的是同时有多个谱系的表达，而null细胞肿瘤则不表达谱系相关标记。垂体母细胞瘤为极为罕见的瘤种，临床发生于儿童，且与DICER1综合征相关，遇到具有胚胎表现的鞍区肿瘤时要考虑到这一病种可能。

该组肿瘤MRI中一般T1加权相为低信号密度，伴表现不一的增强。大体表现方面，肿瘤大小差别极大，大于1cm者一般称为“大腺瘤”。切面囊性、实性均可；境界可非常清楚，相比相邻腺垂体来说可能颜色偏淡。卒中的肿瘤会有出血、坏死表现。

组织学上，垂体神经内分泌肿瘤的特征为形态单一的神经内分泌细胞，排列呈片状、梁状、或分叶状，并无特征性的腺泡形态。瘤细胞胞质丰富。嗜酸性、嗜碱性、嫌色性均可，具体散在或致密均可，细胞核小而圆形，染色质为神经内分泌型型表现（即粗颗粒状）。核分裂罕见。

图4.（A）促性腺激素细胞的垂体神经内分泌肿瘤HE切片，可见侵犯骨组织，位于呼吸型黏膜下方。瘤细胞LH、FSH散在阳性，ACTH、催乳素、GH、TSH均为阴性。（B）免疫组化SF1转录因子检测，结果为阳性，符合促性腺激素细胞谱系。

该组肿瘤可通过组织形态学做出诊断。网状纤维染色为正常腺泡结构分布，可用于微小腺瘤的判定。垂体神经内分泌肿瘤根据分化谱系的不同，可阳性表达Syn和腺垂体激素。累及鼻腔鼻窦时，组织学上可能很难区分出垂体腺瘤/垂体神经内分泌肿瘤和其他神经内分泌肿瘤，后者如嗅母细胞瘤。激素染色阴性，增殖指数升高，倾向于嗅母细胞瘤（详见本系列文章中关于嗅母细胞瘤的部分）。

对该组肿瘤进行谱系分类，是因为与治疗和预后相关。促肾上腺皮质激素细胞腺瘤细胞核表达TPIT，胞质表达ACTH。致密颗粒型促肾上腺皮质激素细胞呈嗜碱性，且强阳性表达ACTH和CK，稀疏颗粒型促肾上腺皮质激素细胞为嫌色表现，PAS和ACTH染色弱阳性，CK为阳性。Crooke细胞腺瘤表现为胞质内大量环形的淡染透明物质积聚，且CK强阳性。促性腺激素肿瘤表现为SF1核阳性、FSH和/或LH胞质阳性。生长激素细胞瘤细胞核表达PIT1，可分为稀疏颗粒型或致密颗粒型。致密颗粒型生长激素细胞呈嗜酸性，GH弥漫强阳性；稀疏颗粒型生长激素细胞胞质空亮、GH染色微弱、核偏位，并常见CK/Cam5.2阳性的“纤维小体”。泌乳素腺瘤通常为致密颗粒型，而稀疏颗粒型生长激素细胞可有核周泌乳素阳性；可能有淀粉样物质沉积，且内科治疗后常呈现“小细胞”形态伴显著间质纤维化。促甲状腺激素腺瘤表达TSH，但即使位于鞍区也极为罕见。

垂体神经内分泌肿瘤为中枢神经系统WHO分级1级的肿瘤。泌乳素细胞瘤和致密颗粒型生长激素细胞瘤可分别采用多巴胺受体激动剂和生长抑素类似物进行药物治疗。其他谱系的有症状肿瘤需手术切除。放疗适用于复发或侵袭性肿瘤。极少数肿瘤可能通过脑脊液发生颅内或脊髓播散，甚至更罕见的情况下课转移至远处部位，此时可诊断为垂体癌。

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往期回顾：

小部位，大问题-鼻腔鼻窦处病理集中学--累及鼻腔鼻窦的神经性病变（一）