病史

会诊病例。女，71岁。甲状腺左叶查见低回声结节，大小约8.1×6.1×6.1mm，边界不清，内部回声不均匀。

大体检查

大体检查：暗红色组织一块，6×6×3cm，切面见灰红灰白结节，1.2×0.9×0.8cm。

组织学检查

甲状腺内上皮样细胞肿瘤，呈现癌前病变-原位癌-浸润癌的完整谱系：包括含有胶质的鳞状小囊肿（鳞状上皮化生）、非典型增生/原位鳞状细胞癌、浸润性鳞状细胞癌。浸润癌表现为大小不一的不规则巢团状结构，中分化为主，也有少量高分化成分伴角化珠和低分化成分伴巨核，胞质强嗜酸性，高-中分化成分可辨认细胞间桥。

以下HE染色图片取自冰冻切片（只有冰冻切片中有完整的形态学谱系），注意有一些冰冻假象。原单位可能把小囊肿中的胶质和鳞状细胞中的胞质空泡当成分泌现象，冰冻诊断为“恶性肿瘤，考虑黏液表皮样癌。注：甲状腺黏液表皮样癌极少见，待石蜡制片广泛取材必要时加做免疫组化进一步明确诊断。”

图1 这个视野显示3个含有胶质的鳞状小囊肿（鳞状上皮化生），周围有不规则小巢状浸润，下方为残存的甲状腺滤泡（40倍放大）。

图2 具有完整基底膜的鳞状细胞巢，位于边缘的基底样小细胞逐渐过渡为位于中央的较为成熟的大细胞，胞质强嗜酸性，可辨认细胞间桥。鳞状细胞的胞质空泡为糖原，不是分泌现象。轻度核大小不一，表明存在异型增生（100倍放大）。

图3 在鳞化小囊肿的左侧，鳞状细胞异型增生，核大小相差3倍以上，核深染，形状不规则。其右侧和图上方为两个浸润灶，核异型性更明显。这3灶病变都能辨认细胞间桥（200倍放大）。

图4 典型的浸润性鳞状细胞癌。注意细胞核有冰冻假象，不是核内假包含体，也不是真正的磨玻璃样核（200倍放大）。

免疫组化

免疫组化显示肿瘤细胞呈CK广(+)，P40(+)，CK34βE12(+)，CK5/6(+，基底细胞为主)，CK19(+)，CK7(+)，TG(-)，TTF1(-)，CEA(-)，P53(+，野生型)，P16(-)，Ki67(+，30%)，BRAF(-)。CD34(血管+)、CD31(血管+)和D2-40(淋巴管+)未见脉管癌栓。特殊染色显示黏液卡红（-），AB（-），PAS（-）。

图5 浸润性鳞状细胞癌p40阳性，图中央可见一个巨核（200倍放大）。

图6 浸润性鳞状细胞癌CK34βE12阳性（200倍放大）。

图7 原位鳞状细胞癌显示细胞巢边缘的基底样细胞呈CK5/6阳性，这是非常奇特的现象，未见于文献报道（200倍放大）。

图8 浸润性鳞状细胞癌CK19呈弥漫强阳性，支持甲状腺原发（400倍放大）。

图9 浸润性鳞状细胞癌CK7呈弥漫强阳性，支持甲状腺原发（200倍放大）。

病理诊断

（左侧甲状腺）浸润性高分化鳞状细胞癌，最大径1.2cm（参见备注）。颈部淋巴结查见12/13枚转移性鳞状细胞癌。

备注：甲状腺内上皮样肿瘤，呈现大小不一的不规则巢状结构，浸润性生长。细胞主要呈中度异型性，胞质强嗜酸性，可辨认细胞间桥和角化珠，符合中分化鳞状细胞癌。亦可见到含有胶质的鳞状小囊肿和基底膜完整的异型鳞状细胞巢，符合癌前病变/原位鳞癌性质。免疫组化（如上文）。以上形态学和免疫组化符合鳞状细胞癌；其中CK19(+)和CK7(+)且甲状腺内查见癌前病变/原位鳞癌，符合甲状腺原发。甲状腺鳞状细胞癌罕见，请结合临床排除转移。

随访资料

我们会诊后，临床给患者做全身PET-CT检查，提示广泛转移，但找不到原发灶。PET-CT检查主要内容如下：

左下颈部及两侧锁骨上区、纵隔2R/L、4R、7区、右侧心缘旁、腹膜后沿大血管旁、右侧竖脊肌胸段、右侧腹直肌及腹外斜肌、右下腰臀部皮下及右臀大肌内下缘旁多发高代谢淋巴结及软组织密度灶，左侧肱骨头、胸骨、两侧多发肋骨、部分脊柱骨及附件、左侧骼骨多发骨质破坏伴代谢增高，均以转移性首先考虑，请结合临床。

回应临床的咨询，我们答复如下：仍然考虑甲状腺原发；只是因为甲状腺原发的鳞癌太少见，我们才要求临床排除其他部位的转移。

讨论

甲状腺鳞状细胞癌（Squamous cell carcinoma of the thyroid, SCCT）是极罕见的甲状腺恶性肿瘤，全球至今仅有数百例报道。SCCT包括原发性甲状腺鳞状细胞瘤（primary SCCT, PSCCT）和继发性甲状腺鳞癌（secondarySSCCT, SSCCT）。1988年甲状腺肿瘤WHO分类第二版中，将SCCT归入恶性上皮肿瘤类型的其他癌症。2004年甲状腺肿瘤WHO分类第三版中，SCCT首次成为甲状腺肿瘤的一个独立实体。2017年内分泌肿瘤WHO分类第四版中，SCCT不同于甲状腺癌。2022年甲状腺肿瘤WHO分类第五版中，SCCT归类为间变性甲状腺癌（ATC）的亚型。PSCCT非常罕见，侵袭性很强，预后很差。本例原发灶很小（最大径仅有1.2cm），分化也不算太差，却有广泛转移。

甲状腺内确实可以存在鳞状细胞，起生物学起源令人费解。“胚胎残留”理论认为，这些鳞状细胞可能来源于甲状舌管囊肿不完全下降的残余物、多鳃体的基底样细胞或第三鳃裂的胸腺上皮。“化生”理论认为，过度分化（化生）是由炎症等环境刺激引起的。此外，鳞状细胞癌成分也可见于甲状腺的恶性和良性病变（包括桥本甲状腺炎，常见鳞状分化）。然而，不合并其他恶性成分、仅有单纯的SCCT的病例也有罕见报道。本例支持化生理论。最后，还有一种“去分化”理论。

PSCCT较多见于老年女性，平均发病年龄60多岁。最常见的症状是颈前肿块增大（60%），其次是呼吸困难或吞咽困难（20%）和声嘶（15%）。

SCCT可能是原发性或继发性疾病。SSCCT更常见，是PSCCT的10倍。SSCCT可能是来自邻近病变的直接扩展或其他原发灶的转移。尽管如此，与所有甲状腺恶性肿瘤相比，SSCCT的发病率仍然很低，约占所有甲状腺恶性肿瘤的2-3%。所以必需通过影像学和内镜检查排除其他部位原发性鳞癌。

SCCT有一半是中分化癌。PAX-8蛋白是证实甲状腺癌起源的敏感标志物。SCCT也表达p63、p40、CK5/6、CK7、CK19，不表达CK20和CK10/13。常见P53过表达。最重要的鉴别诊断是其他器官鳞状细胞癌的直接浸润或转移。有些SCCT中存在BRAF突变。59%的PSCCT有淋巴结受累，26%有远处转移。

图10 浸润性鳞状细胞癌PAX-8呈弥漫强阳性，支持甲状腺原发（200倍放大）（图来自参考文献2）。

治疗选择包括手术切除肿瘤并辅以放疗和化疗。由于罕见，迄今为止没有标准的治疗指南。由于侵袭性强，无论采用何种治疗，PSCCT的总体预后都很差，中位生存期只有8个月。完全切除病例的3年生存率为43.1%，不完全切除病例为15.9%。

参考文献

推荐两篇优秀的综述，网上有免费全文：

1. Ding W, Gao X, Ran X. Progress in diagnosing and treating thyroid squamous cell carcinoma under the 5th edition of WHO classification. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Jan 18;14:1273472. doi: 10.3389/fendo.2023.1273472. PMID: 38303977; PMCID: PMC10833225.

2. Lam AK. Squamous cell carcinoma of thyroid: a unique type of cancer in World Health Organization Classification. Endocr Relat Cancer. 2020 Jun;27(6):R177-R192. doi: 10.1530/ERC-20-0045. PMID: 32252028.