[导读] 编译整理：强子
简介
欧洲的子宫内膜癌指南和2023年版国际妇产科联盟（FIGO）分期方案中，都已经把分子数据整合了进去，这也彻底改变了子宫内膜癌的诊疗模式，比如具有POLE突变、或p53异常的病例治疗已有了重大改变：目前，局限于子宫的POLE突变型子宫内膜癌即使存在高级别、非子宫内膜样亚型、宫颈间质浸润和/或脉管间隙浸润等高危因素，也仅需随访观察，无需辅助治疗；而与之相对，p53异常的癌则需化疗/放疗，即使只有表浅肌层浸润、形态学为子宫内膜样、无脉管间隙浸润。
由于p53异常的子宫内膜癌几乎总是高级别形态，因此对于低级别子宫内膜样癌、但p53异常的癌该如何治疗，目前还有争议。当然，实际工作中这种情况极为罕见，且有些病理医师认为p53表达异常与低级别形态学之间是不符的。有人认为，对于这种低级别子宫内膜样癌应根据p53异常的情况来进行治疗，这可能存在过治疗；也有人认为这种情况下的低级别子宫内膜样癌不管分子亚型如何，其预后还是相对好的。
最近文献中已有关于p53表达异常的低级别子宫内膜样癌相关病理研究：26例p53表达异常的低级别子宫内膜样癌病例中，大部分病例的病理诊断是不一致的。该研究的作者发现，这些病例的特点是激素受体阳性、p16局灶阳性，且有一定的复发几率。
近日，意大利病理专家Ronchi等人在《Pathologica》杂志报道了一例形态学明确为低级别子宫内膜样癌、但p53异常表达、且p16呈弥漫强阳性着色的病例。为帮助大家更好的了解相关病例，我们将该文要点编译介绍如下。
病例展示
患者为60岁女性，因子宫内膜2.5cm肿物行子宫切除、双侧输卵管-卵巢切除并盆腔淋巴结清扫。术前宫腔镜活检标本中，已确诊为p53异常表达的低级别子宫内膜样癌。子宫切除标本中，肿瘤呈腺样结构，且管腔面光滑，有黏液分化的特征。瘤细胞立方状，细胞核卵圆形、假复层排列，大部分位于细胞的基底侧。未见显著细胞核多形性，核分裂活性相对低（1-5个/10HPF）。肿瘤内可见约10%的实性区域、且细胞特征与前述相似。因此该肿瘤FIGO分级为G2。肿瘤侵犯肌层深度近90%，局灶可见脉管间隙侵犯，未见淋巴结转移。
免疫组化检测，p53过表达（突变型），p16呈弥漫、强阳性着色。ER和PR也是弥漫、强阳性。错配修复蛋白均为阳性表达。二代测序未检出POLE突变。
图1.文中所述病例的组织形态及免疫组化。（A）立方状细胞形成腺体结构，管腔面光滑，有黏液分化，细胞核卵圆形、假复层，有低级别异型性，核分裂活性低，符合低级别子宫内膜样癌。免疫组化检测，（B）p53表达异常（≥80%的细胞强阳性表达，符合TP53突变）；（C）p16弥漫、强阳性；（D）ER弥漫、强阳性。
根据上述资料，本例最终诊断为p53异常表达的低级别子宫内膜样癌；复阅活检标本，相关特征与手术标本相同。
小结
本文这样的病例可能会造成诊断陷阱，尤其宫腔镜子宫内膜活检或诊刮标本。这类病例诊断中的陷阱之一，在于会将这类病例视为普通的低级别子宫内膜样癌而不做p53免疫组化检测。很多病理实验室并未常规对子宫内膜肿瘤进行全面的免疫组化检测，更是加剧了这一问题：比如，可能并未对术前标本进行包括ER、PR和p53、错配修复蛋白在内的全面检测。这种情况可能会影响手术发囊，因为高危型肿瘤（比如p53异常的癌）应进行淋巴结清扫和大网膜切除、
这类病例的诊断陷阱之二，在于可能会因p53异常表达、p16弥漫阳性而将其误判为浆液性癌。当然，这两项标记长期以来是被用于子宫内膜样癌和浆液性癌鉴别的。相比低级别子宫内膜样癌来说，浆液性癌的腺体一般呈扇贝样轮廓，有显著多形性，核分裂活性高，细胞核失去极向性，且细胞分界不清而有合体样表现。部分病例中，这些特征相当明显，如伴同源重组缺陷的浆液性癌中所谓的实性-子宫内膜样-移行（solid，endometrioid and transitional，SET）模式。这类病例更多见于输卵管、卵巢中，且一般伴有更为经典的高级别浆液性癌区域。低级别子宫内膜样癌ER、PR弥漫阳性，浆液性癌则一般ER阳性、而PR阴性或局灶/弱阳性。此外，低级别子宫内膜样癌中常见黏液分化和鳞状分化，但浆液性癌中则很少见。
本例中腺体结构弥漫阳性表达p16，可能还会考虑到HPV相关宫颈腺癌，而该肿瘤也可具有黏液分化。实际上，p16一般用于低级别子宫内膜样癌和宫颈腺癌的鉴别，因为前者为散在阳性、而后者为弥漫阳性。本例激素受体弥漫阳性，不支持宫颈腺癌的诊断，因为后者一般ER影响。此外，宫颈腺癌一般p53为野生型。
鉴别诊断中还需考虑到另一种少见肿瘤，即胃型腺癌。这一瘤种在子宫内膜和宫颈均可发生。实际上，胃型腺癌的腺体为黏液样表现，且一般为p53异常表达；p16更常见为散在，但也可出现弥漫阳性的情况。本例ER、PR的弥漫表达可以排除胃型腺癌。
本例中的错配修复蛋白仍为阳性表达。由于错配修复缺陷可导致后续出现TP53的突变和p53表达异常，因此这也支持本例为低级别子宫内膜样癌而非浆液性癌、HPV相关宫颈腺癌、胃型腺癌。
总之，低级别子宫内膜样癌中可以出现p53的异常表达，且此时可能会有p16的弥漫阳性。由于这种情况和其他病种之间存在某些重叠，因此可能会造成诊断陷阱。本文原作者提出，对于伴腺体分化的子宫癌应注意做全面的免疫组化检测，具体应包括p53、p16以及ER、PR、错配修复蛋白等。当然，对于类似病例还需进一步研究。
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参考文献
Ronchi S, Di Lauro E, Facco C, et al. Low-grade endometrial endometrioid carcinoma of the p53-abnormal group: case presentation and diagnostic issues. Pathologica. 2024;116(5):320-323.
doi:10.32074/1591-951X-1044
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