[导读] 编译整理：强子
鼻腔鼻窦双表型肉瘤
与本系列文章讨论的鼻腔鼻窦血管纤维瘤、球周皮细胞瘤不同，鼻腔鼻窦双表型肉瘤（biphenotypic sinonasal sarcoma，BSNS）是近些年才得以认识的瘤种，2012年首次报道的时候称为“低级别鼻腔鼻窦肉瘤、伴神经及肌源性特征”。如该名字所述，这一病种的定义就是神经、肌源性的形态和免疫表型同时存在。
这是一种低级别的恶性肿瘤，容易出现局部复发，临床仅见于鼻腔鼻窦，尤其表浅的鼻腔及筛窦。少数大规模病例报道中，患者多为女性（男女之比约1:3），大部分患者年龄都大于40岁，确诊时年龄24-85岁不等，平均年龄52-54岁。
该肿瘤的临床表现一般并无特异性，相关症状为鼻塞、鼻腔胀满/压迫感。虽然这是一种恶性肿瘤，但更多见表现为局部侵袭性，最大的问题是肿瘤侵犯相邻骨组织，如眼眶、颅底。需要注意的是，文献中仅有1例远处转移（至肺部）的报道。目前，对于这一病种还没有明确的治疗方案，但内镜下切除、加或不加辅助放疗，是最常见处理方案，其他辅助治疗则用于手术切缘阳性的情况下。
影像学上，BSNS常表现为单侧肿物，很多病例CT检查可见相邻眼眶及颅底骨局灶受侵蚀。MRI中与脑灰质相比，一般T2加权相为等信号，伴异质性增强。大体表现方面，病理科收到的标本一般为灰红色至灰褐色的息肉状碎片，类似炎性息肉。
图4.鼻腔鼻窦双表型肉瘤。影像学表现为界清的息肉样病变（白色箭头所示），低倍镜下为息肉状碎片，类似炎性息肉。
组织学上，BSNS一般为境界不清、浸润性表现，细胞形态单一，梭形，呈鱼骨状结构和/或杂乱排列的短束状。常见侵及相邻骨组织。病变细胞一般与被覆表皮关系密切，病变中常有陷入的良性结构，后者可出现上皮增生从而类似鼻腔鼻窦乳头状瘤。由于这一病种常见基因融合，因此瘤细胞形态非常单一，胞质相对稀少，细胞核重叠、卵圆形至拉长，呈波浪状、神经样表现，染色质颗粒状。核分裂活性低，一般无坏死。间质一般为程度不等的胶原性，偶见形容为黏液样特征。肿瘤中的血管为小的裂隙样，偶见呈所谓鹿角状表现的血管。高达10%的BSNS可见异源性横纹肌母细胞/横纹肌肉瘤样分化，即细胞胞质相对丰富、显著嗜酸性。
图5.鼻腔鼻窦双表型肉瘤组织学表现：结构呈鱼骨状，且有陷入的上皮结构；肿瘤细胞形态单一，呈低级别特征。
鼻腔鼻窦双表型肉瘤的典型免疫组化特征为S100和平滑肌标记的共同表达，后者尤其如SMA、和/或calponin，这种神经嵴与平滑肌双表型的特点也对应了其名字。不过，更为特异的神经嵴标记SOX10在该肿瘤总是阴性。S100或SMA的表达偶见非常局灶的情况。
图6.鼻腔鼻窦双表型肉瘤免疫组化特征：（上）S100呈部分强阳性表达；（左下）SMA局灶阳性；（右下）calponin局灶阳性。
与本系列文章中所述的另外两种病变（即鼻腔鼻窦血管纤维瘤、球周皮细胞瘤）相似，BSNS中大部分也有β-catenin的细胞核阳性，呈局灶性或弥漫性。具有横纹肌母细胞表型的肿瘤则总是会表达相应标记，如desmin、MyoD1、Myogenin；且据报道BSNS常见Pan-Trk的表达。Pan-Trk的表达与NTRK3基因的表达相关。BSNS可阳性表达PAX3；罕见情况下还可有PAX7的阳性；不过，这些标记都未得到广泛应用。
图7.鼻腔鼻窦双表型肉瘤免疫组化特征：（左）Pan-Trk阳性；（右）SOX10完全阴性，鼻腔鼻窦的腺体结构可作为内对照。
几乎所有做了分子检测的BSNS都有基因融合，其中绝大部分（高达90%）涉及PAX3，文献中仅1例涉及PAX7。虽然MAML3似乎是最常见的配体，但也有涉及FOXO1、NCOA1/2、以及更为少见的FOXO6、WWTR1的相关报道。目前为止仅有1例的涉及PAX7的报道中，其融合方式为PAX7::PPARGC1。
虽然BSNS中免疫组化常见β-catenin的细胞核阳性表达，说明可能有CTNNB1突变；但这一现象似乎是PAX3活化相关的Wnt信号通路激活所致、而不是CTNNB1的改变导致Wnt信号通路异常。该肿瘤中的神经样特征则似乎和某些涉及神经发育相关的基因上调有关，具体如NTRK3、ALX1-4、DBX1、GREM1、NUROG2。
鉴于BSNS为相对非特异性的纤维肉瘤样组织形态，因此其鉴别诊断内容非常宽泛。首先需要考虑的就是恶性外周神经鞘肿瘤，尤其是该肿瘤谱系的低级别一端、以及伴有横纹肌肉瘤性异源性分化的病例（即所谓的恶性蝾螈瘤）。虽然存在显著相似性，但部分恶性外周神经鞘肿瘤可至少局灶表达SOX10，而做了PAX3检测的病例中这一标记均为阴性。不过，如前所述，部分（高达70%）恶性外周神经鞘肿瘤会阳性表达PAX8，这是因为PAX转录因子家族的交叉反应所致。其他鉴别点还有：大部分恶性外周神经鞘肿瘤的定义性特征是PRC2组成部分的失活、而不是基因融合；尽管并不完全特异，但PRC2功能异常的替代性标记、即免疫组化H3K27me3表达缺失可见于大部分恶性外周神经鞘肿瘤中，最常见于散发性病例以及放疗所致的高级别病例；而做了这一标记检测的BSNS病例中均为阳性表达。
另一种需要鉴别、与BSNS存在显著重叠的肿瘤是梭形细胞型/硬化性横纹肌肉瘤，不过，这一病种一般非典型更为显著、甚至局灶有原始形态表现。这类病变也可有MYOD1的活化突变，或其他多种基因融合；罕见情况下可涉及BSNS发生机制中的相关基因NCOA2、PPARGC1，但融合的配体则不是PAX家族基因。具有MYOD1活化突变的梭形细胞型/硬化性横纹肌肉瘤多为弥漫、强阳性表达MyoD1，这与BSNS中MyoD1的局灶阳性相反。最后，虽然PAX3阳性倾向于BSNS，但梭形细胞型/硬化性横纹肌肉瘤罕见情况下也可表达这一标记。
单相型滑膜肉瘤也需和BSNS鉴别，这也是一种融合驱动的肿瘤，其形态表现为非常单一的梭形细胞。虽然这两个病种都可百度EMA和非特异性标记TLE1，但近些年开发的针对SSX::SS18融合蛋白的免疫组化标记已经可以不需细胞遗传学检测SS18重排、而通过免疫组化即明确区分出单相型滑膜肉瘤与BSNS。还要注意的是，几乎所有的双相型、以及大部分单相型滑膜肉瘤都表达CK。
——未完待续——
往期回顾：
小部位，大问题-鼻腔鼻窦处病理集中学--鼻腔鼻窦处独有的梭形细胞肿瘤（一）
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