非肠型腺癌

无肠型分化、且不能归为涎腺型癌的鼻腔鼻窦处腺癌统一归为非肠型腺癌。以往这类肿瘤还会根据细胞及结构特征进一步分为低级别、高级别。不过由于该组腺癌存在异质性，因此目前尚没有公认的分级方案。一般来说，高级别非肠型腺癌主要呈实性结构、核分裂活性高、且有坏死。

该组恶性肿瘤的患者年龄分布宽泛，年龄峰值为60岁，多见于鼻腔及上颌窦。其临床表现并无特异性，最常见为鼻塞、出血、疼痛，与职业暴露之间并无明确相关性。

组织学上，非肠型腺癌具有显著异质性。低级别的非肠型腺癌更多见表现为管状-乳头状结构，具体为单层、形态单一的立方状至柱状细胞构成，胞质弱嗜酸性，异型性缺失或轻度。肿瘤性腺体呈背靠背排列，且一般有浸润性生长的证据；但无坏死和显著核分裂。个别情况下，外侧可检出基底细胞/肌上皮细胞。另一种少见情况则是存在鳞状化生或桑葚状化生的区域。

图3.鼻腔鼻窦的低级别非肠型腺癌，该肿瘤为乳头状结构，衬覆单层立方状至柱状细胞，具有轻度非典型。

罕见情况下，肿瘤细胞的胞质富于糖原而呈透明表现，且排列呈有序的滤泡状或腺样结构，偶见呈乳头状或实性巢状，因此可能会类似透明细胞肾细胞癌。重度非典型、显著核分裂、坏死、血管或神经周围侵犯的情况都不存在。该类肿瘤被归为鼻腔鼻窦肾透明细胞样腺癌，虽然其临床生物学行为尚不完全明确，但因其组织学表现而被归为低级别非肠型腺癌的一部分。

最近，低级别非肠型腺癌的组织形态学谱系又得到了进一步扩展：文献中报道了两例低级别、乳头状浆黏液性腺癌、表面上皮伴嗜酸性特征和异型性特征的病例。病变较深的部位也有伴腺样及微囊性结构的腺样成分。这两个病例都有BRAF p.V600E突变，因此均被视为类似乳头状涎腺瘤（sialadenoma papilliferum）的病变，且与乳头状涎腺肿瘤相关。

免疫组化方面，低级别非肠型腺癌阳性表达CK7，一般不表达CK20和CDX2，但具有桑葚状化生的病例例外。部分管状-乳头状腺癌会有浆黏液分化，因此阳性表达S100、SOX10，并可检出DOG1表达。肾细胞样腺癌阳性表达CK7、CA-IX、CD10，但不表达PAX8和RCC，有助于和肾脏转移性透明细胞癌的鉴别。

低级别非肠型腺癌的分子特征较为复杂，与组织学之间的相关性差。主要呈管状-乳头状形态的低级别非肠型腺癌中，有些可检出ETV6::NTRK3重排。低级别非肠型腺癌与涎腺分泌性癌、部分高级别非肠型腺癌之间存在分子特征的相似性，但还是要区分出来，因为前者一般为惰性临床行为。低级别非肠型腺癌中还曾报道有某些其他的分子改变，具体如BRAF p.V600E、CTNNB1、AKT1 p.E17K的突变，以及PRKAR1A::MET、FN1::NRG1、DNAJB1::PRKACA融合的个案报道。

有专家希望根据组织学、免疫组化和分子特征来对低级别非肠型腺癌进一步分类。按照这一研究，大部分病例表现为浆黏液性腺癌的特征，呈管状-乳头状形态，免疫组化阳性表达S100、SOX10、DOG1；其分子特征包括ETV6重排、以及诸多涉及融合激酶和多种细胞周期、蛋白水解、MPK信号通路相关的遗传学改变。具有鳞状桑葚体、主要为管状-分叶状结构的病例其分子特征为CTNNB1突变，但有一例为SYN::PPARG融合。具有BRAF p.V600E突变的腺癌（包括伴AKT1 p.E17K突变者）主要呈乳头状结构，部分有基底层/肌上皮层。

低级别非肠型腺癌的鉴别诊断，主要包括良性腺体增生，具体如呼吸型上皮腺瘤样错构瘤（respiratory epithelial adenomatoid hamartoma，REAH）、浆黏液性错构瘤（seromucinous hamartoma，SH）、嗜酸性鼻腔鼻窦乳头状瘤。呼吸型上皮腺瘤样错构瘤时，腺样结构与表面上皮相连，衬覆为呼吸型上皮。此外，腺体周围有玻璃样变。浆黏液腺错构瘤时，腺体呈分叶状，表面被覆纤毛型呼吸性上皮，无浸润性生长。嗜酸性鼻腔鼻窦乳头状瘤为拉长的乳头状，可能会和低级别非肠型腺癌，但前者会有特征性的上皮内微脓肿，后者会有拥挤的管状腺体。此外，嗜酸性鼻腔鼻窦乳头状瘤衬覆嗜酸性细胞，偶见散在黏液细胞，并无非典型。

不过，文献中已有伴呼吸型上皮腺瘤样错构瘤、浆黏液性错构瘤的鼻腔鼻窦低级别非肠型腺癌报道，即在这两种情况的基础上有非典型腺瘤样成分。这些腺体形成管腔样，且至少部分有基底层/肌上皮层，伴轻度非典型，内有嗜酸性分泌物，周边透亮，类似甲状腺滤泡；偶见有皮脂腺分化及间质内软骨形成。不过，并无低级别腺癌中可见的背靠背拥挤腺体。

高级别非肠型腺癌也是一组异质性肿瘤，一般具有显著细胞学非典型、极高的核分裂活性、且有坏死。大部分病例表现为非特异性特征，即肿瘤细胞呈实性巢状，散在腺体结构或偶有微乳头状结构。部分病例会有嗜酸性特征、大汗腺分泌、黏液样产物。不过，最近也有研究提出，可根据免疫组化及分子特征进行进一步分类。

图4. 鼻腔鼻窦处的高级别非肠型腺癌。本例腺癌组织学特征无特异性，为非典型上皮细胞、呈管状腺体、筛状、实性结构。

有些高级别腺癌伴显著未分化形态，但也有明确的腺体形成、和/或卵黄囊瘤样特征，如网状-微囊性表现、Schiller-Duval小体，这是SMARCB1（INI1）完全缺失的特征。这类肿瘤阳性表达广谱CK、CK7、CK20（局灶）及CDX2（局灶），也表达卵黄囊标记，如glypican-3、AFP、SALL4。此时应主要鉴别肠型腺癌、高级别肌上皮癌，前者是因为该肿瘤一般局灶表达CK20和CDX2，后者是因为有微腺体/筛状表现、且局灶表达p63。SMARCB1免疫组化表达缺失，有助于排除相关病种。

图5.SMARCB1缺陷型鼻腔鼻窦腺癌。本例主要为形态单一的未分化肿瘤细胞增生，细胞核浆比高，弥漫浸润周围结构（A）；常见卵黄囊样特征，如Schiller-Duval小体、网状结构（B），可作为准确诊断的有用线索。（C）免疫组化INI-1细胞核表达完全缺失，提示相应遗传学背景；内皮细胞可作为阳性内对照；（D）需要注意，不要因CDX2阳性与CK20阳性而误判为肠型腺癌。

文献中还有两例伴特殊形态及免疫组化特征、且有ETV6::NTRK3融合的高级别非肠型腺癌的报道：组织学上为实性及筛状细胞巢，常伴粉刺样坏死，少数区域有乳头状、微囊性、梁状结构；免疫组化不表达mammaglobin，但阳性表达p40/p63、S100、SOX10、GATA3、CK7、CK18、CK19，因此也不同于分泌性癌。

最后，某些高级别腺体形成的鼻腔鼻窦癌也很可被重新归类为新兴的神经上皮性肿瘤范畴，即嗅上皮癌（olfactory carcinoma）。这类肿瘤主要为神经内分泌成分，同时存在上皮分化证据，如结构完整的腺体，有时可见伴显著纤毛形成。实际上，Rooper及其同事报告的一组53例该肿瘤病例中，19%最初被诊断为“母细胞瘤样亚型的高级别鼻腔鼻窦腺癌”。

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往期回顾：

小部位，大问题-鼻腔鼻窦处病理集中学--鼻腔鼻窦处腺癌（一）