病史：

患者，女，42岁，发现左侧扁桃体肿物2年，进行性增大4月余，平素无不适，一直未予治疗。

影像检查：

左侧扁桃体区见一不规则肿块影，大小约28mm×36mm×28mm，密度欠均匀， 边界欠清，内见低密度区。左侧咽旁间隙变窄、消失，口咽稍右偏移。诊断：左扁桃体区占位，性质待定。

病理检查：

大体：

组织一块，大小4.8×4×3.5cm，切面灰白、灰红，质韧、实性，挤压小块扁桃体组织上。

HE：

扁桃体组织内见瘤组织，排列呈巢片状、不规则状、梁状、少量筛状及小灶状，局部囊性变，细胞核卵圆形及皱缩，见个别核分裂象，胞质透明及淡红染，浸润性生长，伴间质明显玻璃样变及促结缔组织增生，黏液样变。

瘤组织在鳞状上皮下，浸润性生长

间质黏液变性，呈假筛状结构

细胞核圆形至卵圆形，“挖空样”及“皱缩感”

隐约可见小核仁，见核分裂象

IHC结果：

AE1/AE3、CK5/6、p40、p63、CK7、Vimentin（均弥漫强+），p16（斑驳+），EMA（弱+），p53（散在弱+，野生型表达），Calponin、SMA、S-100、CD117均（-），Ki67（约5%+）。

特殊染色结果：透明细胞PAS（+），AB及黏液卡红染色均（-）。

特殊染色：透明细胞PAS（+）

病理诊断：

（左侧扁桃体）符合玻璃样变透明细胞癌，建议加做FISH检测行EWSR1基因断裂情况进一步协助诊断。

讨论：

概述：

涎腺玻璃样变透明细胞癌（hyalinizing clear cell carcinoma，HCCC）是好发于口腔内小涎腺的少见肿瘤，最常见于腭、舌根、颊黏膜、口底，生物学低度恶性。

曾被命名为透明细胞腺癌、透明细胞癌（非特指性）和透明细胞癌。

2022年第5版WHO《头颈部肿瘤分类》又将其重新命名为HCCC。

该肿瘤以前被称为下列肿瘤的单形性变异型或与其混淆：即上皮-肌上皮癌、黏液蛋白缺失的黏液表皮样癌和肌上皮癌。因为缺乏明显的鳞状、黏液和肌上皮分化，该肿瘤成为独立的疾病实体。后来研究发现，该疾病最常见的遗传学改变是EWSR1-ATF1基因融合，而在其他任何类型的涎腺肿瘤中目前都没有发现这种分子改变，进一步支持其为独立的疾病实体。

该肿瘤典型形态学特点是：透明细胞增生伴显著玻璃样变性的间质反应。

由于罕见，该肿瘤不为病理科医师和临床医师所熟知，且许多其他类型原发和转移性涎腺肿瘤常见透明细胞成分，因而误诊时有发生。

临床特征：

1.流行病学：发病率低，约占唾液腺上皮性肿瘤的1%。患者年龄范围1-86岁,平均54岁，女性较多见，男女之比约为1:1.4。约90%的病例发生于小唾液腺，其中以舌根和腭部最多见。大唾液腺仅占10%，以腮腺多见，下颌下腺也可发生。

2.症状主要表现为无痛性肿块，可伴有黏膜溃疡较少出现疼痛、麻木等症状。病程1个月至15年不等肿瘤固定不活动。

3.治疗及预后 手术切除。约20%-25%的病例就诊时已发生淋巴结转移。术后一般无复发和转移，预后良好。

病理特征：

1.大体特征：肿瘤通常在3cm以下，界限不清，常无明显包膜，浸润性生长。剖面为实性，呈灰白色或灰褐色。

2.镜下特征：肿瘤浸润性生长，瘤细胞排列呈片状巢状、小梁状或条索状。瘤细胞主要为胞质透明的多边形细胞。细胞核圆形或多边形，核位于细胞中央或偏位，核仁常不明显。组织化学染色显示PAS染色阳性，可被淀粉酶消化，黏液卡红染色通常为阴性，证实肿瘤胞质内含有糖原。部分病例中少数细胞呈浅嗜伊红或嗜双色性胞质，多见于肿瘤周边。细胞异型性不明显，核分裂罕见，部分细胞有中等程度胞核异型性。有时肿瘤可出现明显的鳞状分化甚至黏液细胞分化。导管罕见或缺乏，可见囊性变。大多数病例肿瘤间质致密胶原化，有时出现黏液变性，部分病例间质表现为互相连接的纤细纤维间隔，内含薄壁血管，成纤维细胞丰富，胶原纤维疏松肿瘤无包膜，侵袭性较强，常浸润周围的黏膜、腺体和肌肉组织，可见神经周浸润，但一般无血管浸润。

免疫组化：

瘤细胞表达AE1/AE3、CK7、CK5、CK6、CK14、CK8/18、CK19等，CK20阴性，p63呈弥漫阳性，vimentin 常呈阴性,但部分病例可阳性。部分病例EMA阳性，肌上皮标记物如S-100、SMA、calponin 阴性。

有学者发现口咽部的涎腺HCCC P16阳性，阳性率为5%-80%，但RNA原位杂交结果显示高危型HPV均为阴性，病毒感染与否及其与肿瘤发生之间的关系仍有待进一步研究。

分子病理：

HCCC具有EWSR1基因相关易位，并进一步证实EWSR1和ATF1基因融合。有报道分别发生于舌根、肺和鼻咽的3例呈显著黏液分化的HCCC具有EWSR1-CREM基因融合。

鉴别诊断：

1.黏液表皮样癌：这是最容易与HCCC相混淆的肿瘤，特别当其仅由透明样细胞和表皮样细胞构成时，此时黏液表皮样癌中的中间型细胞与HCCC中的嗜酸性细胞很相似，而且高达50%的HCCC病例中会出现局灶性黏液分化，特别是在疑难病例或者小活检标本中，仅靠形态和免疫组织化学不易区分，需行EWSR1和（或）MAML2基因易位检测辅助诊断。

2.肌上皮癌：透明细胞型肌上皮癌与HCCC形态相似，仅凭形态鉴别较为困难，但免疫组织化学染色能够提供较大帮助，因为HCCC通常不表达S-100、Calponin、SMA等肌上皮相关标志物。

3.伴有透明细胞样特点的涎腺鳞状细胞癌：涎腺鳞状细胞癌罕见，多数情况下细胞异型性明显，细胞核大小不一、不规则，核分裂象易见，可见如角化、间桥等鳞癌特点，或鳞状上皮异型增生移行至鳞癌的形态改变。

4.转移性肾透明细胞癌：肾透明细胞癌转移到涎腺或头面部偶有发生。就形态而言，肾透明细胞癌的癌巢之间有丰富的充满红细胞的毛细血管网，这在涎腺HCCC几乎不可见。此外，肾透明细胞癌几乎不表达P63、CK5/6，其他肾癌标志物染色也有助于进一步确诊。

治疗与预后：

涎腺HCCC患者初诊时多为局限性病灶，部分发生局部淋巴结转移，极少数发生远处转移。患者5、10和20年疾病特异性生存率分别为81.3%、69.6%和55.3%。病变局限且仅行手术切除治疗的患者5、10年DSS可分别达96.4%和86.3%。单一手术治疗、手术联合放疗、单一放疗的10年DSS分别86.3%、57.6%和18.8%。

结果显示，女性患者、无淋巴结转移、无远处转移的患者预后较好，而手术切除可能也是目前最为合适的治疗方式。

要避免误诊，以防对患者造成不必要的过度治疗和加重心理负担。

患者的总体预后较好。

诊断体会：

1.本例罕见，最初考虑是黏液表皮样癌及鳞状细胞癌，标本全部取材，均未见黏液细胞及角化细胞，所以产生疑问，接下来是考虑鳞癌，但是表面鳞状上皮完好，并无与间质内肿瘤组织相延续，而且Ki-67很低，还是不支持。在诊断之际，临床医生曾电话我们加做P16免疫组化，我当时有些疑惑，他们的目的是为了研究清楚与HPV感染的关系？免疫结果出来，P16确实斑驳阳性表达，复片确实看到大量透明细胞，部分细胞似“挖空样”，加上间质玻璃样变明显，与同事反复讨论，最终确定该诊断。

2.查阅原发性肺涎腺型肿瘤（PSGTs），通常起源于气管、支气管腺黏膜下的上皮，典型表现为腔内病变，很少发生在外周肺实质。2021年WHO胸部肿瘤分类列出了6种PSGTs亚型，其中提到玻璃样透明细胞癌（HCCC），形态与本例完全一致，顺便深入对比学习。

3.遗憾的是患者经济条件一般，没有来得及加做分子病理检测，已经出院，但形态典型，诊断无异议。

参考文章及书籍：

1.张岩，王正，陈彤箴，等.涎腺玻璃样变透明细胞癌8例临床病理学特征分析［J］.中国癌症杂志,2023,33(2):168-173.

2.临床病理诊断及鉴别诊断---口腔颌面部疾病，第1版，主编：李铁军，副主编：陈新明，陈小华，人民卫生出版社.