[导读] 编译整理：强子
病理机制
遗传学检测有突破之前，早有一种主流理论认为肺泡微石症是由常染色体隐性遗传引起的，因为其遗传方式呈水平传递（指常染色体隐性遗传的家族内扩散模式），且近亲结婚的父母所生子女发病率似乎更高。
目前研究证实，肺泡微石症时肺泡腔内磷酸盐未能重吸收是由于SLC34A2基因功能缺失性变异所致。最常见的变异类型是双等位基因单核苷酸改变，但也存在较大片段缺失。这些变异通常以纯合子状态存在，少数情况下表现为复合杂合子形式。
SLC34A2基因位于4号染色体短臂（4p15.2），包括13个外显子，其编码的钠-磷酸盐转运蛋白（NaPi-2b）在肺、肠道、乳腺、唾液腺及睾丸等多种组织中表达。肺泡微石症主要累及肺部，可能是由于肺组织缺乏其他器官中存在的替代性磷酸盐清除途径所致。
肺部磷酸盐转运蛋白主要表达于II型肺泡细胞。这类细胞负责合成并分泌表面活性物质至肺泡腔。表面活性物质的重要成分是磷脂形式的磷，而人体通常通过回收系统将分解后的表面活性物质重新吸收利用。SLC34A2基因变异患者中，这种重吸收功能受损，导致磷酸盐在肺泡腔内蓄积，可能促进钙化微结石的形成。
遗传学检测
如前所述，肺泡微结石症由 SLC34A2 基因的双等位基因变异引起，是一种具有高外显率的常染色体隐性遗传病。截至目前，已知至少有30种与该疾病相关的等位基因变异。基于对肺泡微结石症遗传学机制的认知，目前可为患者及其家族提供遗传咨询服务，包括产前诊断及胚胎植入前遗传学检测等。
肺泡微石症患者家族中已发现SLC34A2基因变异，但该变异也可出现于无家族史的散发病例中。具有相关影像学表现和临床病史的患者中，检测到SLC34A2基因双等位致病性变异即可确诊肺泡微结石症。
侵袭性检查
如果可疑肺泡微石症而无法进行遗传学检测，或无法确定家族史，那么进行有创诊断操作就有重要意义了。活检可提供特征性磷酸钙微结石的病理学证据。选择检查方法时，应优先采用现有创伤最小的检测手段。若接诊医院不具备此类常规诊断条件，则应将患者转诊至具备相关专业资质的医疗机构。具体来说，经支气管钳夹活检或冷冻活检等肺活检手段应优先于外科手术活检，因为前者并发症风险更低。若符合临床特征的情况下通过支气管肺泡灌洗检出微结石，同样可作为确诊依据。
病理特征
活检标本中的组织病理检测可见同心圆型、板层状钙化表现的微结石。HE标本中呈嗜碱性表现，且见于肺泡腔内。周围组织可有炎症表现，具体如单核淋巴细胞浸润。此外，肺泡微石症的组织学表现还可有纤维化、以及肺实质和胸膜的钙化。
图3.肺泡微石症患者肺切除标本，肺泡腔内可见钙化的微结石。蓝色箭头示微结石的板层状表现，红色箭头示血管，黑色箭头示淋巴浆细胞浸润。
诊断
胸部X线和CT检查中，肺泡微结石症的典型表现具有特征性，某些情况下仅凭此即可确诊，尤其对于已知有肺泡微石症家族史的病例。因此，当患者具备明确家族史且影像学表现符合肺泡微石症特征时，无需进一步有创检查即可诊断。但对于遗传背景不明的家族，仍建议进行SLC34A2基因变异检测以明确相关基因变异。
对于无家族史但疑似肺泡微石症的病例，建议进行基因检测以筛查致病变异。若无法进行基因检测，则需通过活检或支气管肺泡灌洗等有创操作检出微结石以明确诊断。需特别注意：若支气管肺泡灌洗中仅发现微结石而无其他肺泡微石症特征性表现时，不能作为确诊依据，因为肾衰竭导致的转移性钙化等疾病同样可出现肺内结晶沉积。
鉴别诊断
肺泡微结石症在临床症状和影像学表现方面与多种肺部疾病相似，主要如肺结核、结节病、淀粉样变性及转移性微钙化等。临床上往往在针对这些疾病的常规治疗无效后，才会将肺泡微石症纳入鉴别诊断范围。
治疗
肺泡微石症目前无法治愈，已有多种治疗方案的尝试，但效果不一。
由于肺泡微石症与肺部磷酸钙结晶沉积直接相关，临床曾尝试使用双膦酸盐类药物（如依替膦酸二钠或阿仑膦酸钠）以缓解症状并延缓病程，但疗效差异显著。截至2020年，文献共报道12例使用双膦酸盐（主要为依替膦酸二钠）的治疗案例。然而，这些病例在疾病分期、用药剂量及治疗周期方面存在极大差异，目前尚未获得支持双膦酸盐疗效的确凿证据。
糖皮质激素治疗通常被认为无效，观察到的有限疗效可能往往是因为对继发间质性炎症的改善作用所致。
肺泡微结石症目前唯一获得广泛认可的治疗方案是单/双肺移植。一项针对18例接受肺移植患者的研究显示，平均随访2.77年后，12例患者存活。死亡病例多源于闭塞性细支气管炎或器官衰竭等并发症，而7例患者术后未出现任何并发症。
尽管目前尚无根治性治疗方案，但通过常规支持疗法可缓解症状及相关并发症。若出现低氧血症，应为患者开具家庭氧疗处方以预防显著低氧事件。此外，应告知所有肺泡微石症患者必须戒烟，因为吸烟可能加速疾病进展。还要建议患者接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗以及新型冠状病毒疫苗。低磷饮食在小鼠模型及个别血清磷酸盐水平降低的患者中已显示积极效果，但其对症状改善及疾病进展的影响仍有待观察。
总体而言，导致不同临床结局的关键因素可能是疾病进展缓慢且个体差异显著，部分患者确诊后可多年保持相对无症状状态，而另一些患者即使接受治疗仍会进展至呼吸衰竭。
随诊及预后
肺泡微石症患者的随访监测应包括症状评估、肺功能检查，并根据病情需要，必要时进行6分钟步行试验及影像学检查。随访间隔应依据疾病进展速度个体化调整。
尽管肺泡微石症的疾病进展缓慢且多数患者确诊时无症状或症状轻微，但其预后普遍较差。随着病程发展，多数患者会逐渐出现劳力性呼吸困难，继而表现为静息状态下低氧血症，最终进展至呼吸衰竭。此外，由于继发肺动脉高压，许多患者还会出现心脏受累（通常导致肺心病）。
肺泡微石症患者确诊后的平均生存期为10-20年，但也有长期存活病例报道；目前文献记载最长随访案例生存期达58年。
——全文完——
往期回顾：
一文一病-肺泡微石症（一）
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