关于腹膜后脂肪瘤

发生于腹膜后的脂肪源性肿瘤无任何细胞学非典型的时候，总是会导致诊断困难。以往会武断的将这类肿瘤归为高分化脂肪肉瘤，这主要是一直担心这类肿瘤的取材不到位、且总有人质疑到底是否存在腹膜后的脂肪瘤。

非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤（ALT/WDL）和脂肪瘤中分子特征的发现，为解决这一问题提供了方案。2009年，有人报道了19例他们认为可能是脂肪瘤的腹膜后脂肪源性肿瘤：所有病例均界清，无ALT/WDL中特征性的非典型表现，FISH检测也未能检出MDM2、CPM、SAS、CDK4、DDIT3（CHOP）、HMGA2的基因扩增；相反，在8例中检出了一般见于脂肪瘤的HMGA2基因重排。鉴于该研究中的病例在形态学、细胞遗传学、分子特征方面与表浅脂肪瘤无法区分，因此作者断定没有理由认为它们在生物学行为上会有差异。10例的有限随访时间中（中位数6个月）也证实无复发、转移、去分化。

根据上述结果，该研究的作者提出了腹膜后脂肪瘤的诊断标准，当然，仅限于切除标本中，具体为：

（1） 界清的单发肿物，要避免将腹膜后脂肪组织过诊为“脂肪瘤”；

（2） 成熟表现的脂肪组织呈均一、多分叶状增生，并无提示ALT/WDL的组织学特征；

（3） 广泛取材，每厘米至少取材一块；

（4） 细胞遗传学和/或分子检测证实（即FISH检测MDM2阴性）。

按照该作者的经验，腹膜后脂肪瘤极为罕见，但上述情况下的确可以做出诊断；再次强调，仅在切除标本中才可做出这一诊断。对于腹膜后脂肪性肿瘤粗针穿刺活检来说，如果仅为成熟脂肪组织而无任何非典型、且FISH检测MDM2阴性，可诊断“成熟脂肪组织，可能为脂肪瘤”，并备注无法完全排除取材误差，也可能是取材了皮下脂肪而已。

发育不良性脂肪瘤

2018年，Michal等人报道了一组少见、独特的皮下脂肪性肿瘤，病变中的脂肪细胞大小显著不一，有轻度非典型，散在单细胞脂肪坏死。类似的肿瘤以往被报道为“皮下轻度非典型脂肪源性肿瘤”及“细胞大小不等的脂肪瘤”（anisometric cell lipoma），但所有病例MDM2基因扩增均为阴性。

该文中纳入的66个病例中，绝大多数（n=57）为男性，大部分（86%）发生于上背部、后肩部、颈部的皮下组织，具体类似梭形细胞型/多形性脂肪瘤中锁甲。随访信息表明，18.9%的病例为多灶性，1例有视网膜母细胞瘤瘤病史。低倍镜下，脂肪细胞的大小和形态与偶显著变化，伴单细胞脂肪坏死及组织细胞。脂肪细胞的非典型为“散在”且轻度，局灶伴双核或多核，常有Lochkern改变，即细胞核内有大小和形状不一的空泡。免疫组化方面，所有病例均表达p53，一般为大部分非典型细胞表达；但MDM2过表达仅见于约40%的病例中，可见于高达10%的非典型细胞核中。不过，所有做了检测的60个病例中，MDM2基因扩增结果均为阴性。32例做了RB1免疫组化检测的病例中，22例表达缺失；13例RB1基因分子检测的病例中，3例RB1基因缺失。

图10.发育不良性脂肪瘤，低倍镜下脂肪细胞的大小和形状显著不一；高倍镜下，可见单个细胞的脂肪坏死、组织细胞、伴核内空泡（即Lochkern改变）的非典型。

尽管发育不良性脂肪瘤病理特征相当特殊，但目前仍未被纳入最新的第五版（2020年版）世界卫生组织软组织和骨肿瘤分类。该肿瘤是独立病种，还是属于梭形细胞型/多形性脂肪瘤、非典型梭形细胞型/多形性脂肪瘤样肿瘤的谱系，还并不清楚。

发育不良性脂肪瘤临床病理特征

Ø 中年至老年患者的上背部、肩部、后颈部处皮下组织；

Ø 罕见伴有视网膜母细胞瘤；

Ø 脂肪细胞，可能伴有单细胞脂肪坏死和组织细胞，无胶原束；

Ø 脂肪细胞的细胞核有非典型，轻度至中度，局灶有双核或多核；

Ø 局灶有核内包涵体（Lochkern改变）；

Ø 免疫组化方面，p53阳性，RB1一般表达缺失，偶有MDM2阳性；

Ø FISH检测MDM2阴性。

细胞性ALT/WDL与去分化脂肪肉瘤的鉴别

Evans于1979年首先报道了去分化脂肪肉瘤，具体为8例脂肪肉瘤（腹膜后7例、精索1例），有明确的高分化脂肪肉瘤区域，但也有富于细胞的梭形细胞或多形性肉瘤区域而无明确脂肪源性表现。这类去分化成分最常见类似“恶性纤维组织细胞瘤”，一般与高分化成分“分界清晰”，核分裂计数≥5个/10HPF。随访研究表明，高分化脂肪肉瘤与去分化脂肪肉瘤的病例均可出现局部复发，但远处转移的情况仅见于去分化脂肪肉瘤。11例高分化脂肪肉瘤的生存时间中位数为119个月，而8例去分化脂肪肉瘤的生存时间中位数为59个月，存在显著统计学差异。

遗憾的是，Evans之后的研究中都未能沿用最初提出的核分裂计数标准作为“去分化脂肪肉瘤”的诊断标准，取而代之的是采用和其他已知肉瘤类似的标准，具体如恶性纤维组织细胞瘤、多形性纤维肉瘤、黏液样纤维肉瘤。1997年，Henricks等人提出对去分化的概念进行拓展，加入了“低级别”去分化脂肪肉瘤。去分化被定义为“至少一个低倍视野（10倍物镜下）无脂肪源性分化的表现”。细胞密度超过硬化型非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤（ALT/WDL）正常表现、而类似纤维瘤病/低级别纤维肉瘤的时候，则为低级别的去分化脂肪肉瘤。高级别去分化脂肪肉瘤则定义为细胞密度中等到显著、且有显著多形性而类似“2级或3级”恶性纤维组织细胞瘤或纤维肉瘤。未采用明确的核分裂计数标准。有趣的是，高达1/4的高级别去分化脂肪肉瘤会有低级别成分；但155例的报告中仅14例为“去分化成分仅为低级别”。12例有临床随访信息的病例中，3例转移，2例死于该病。出现转移的3个病例中，2例表现为高级别去分化脂肪肉瘤的局部复发。

对低级别去分化概念不太认可的Evans对61例全部为、或部分为ALT/WDL的肿瘤进行了最低10年的临床随访，该研究将相关病例分为四组：经典型非典型脂肪瘤样肿瘤（n=15）；细胞型非典型脂肪瘤样肿瘤（n=21，具体是指细胞密度增加、伴非脂肪源性表现的区域核分裂<5个/10HPF）；去分化脂肪肉瘤（n=24，具体是指既有非典型脂肪瘤样肿瘤、又有非脂肪源性分化的肉瘤，去分化成分核分裂计数≥5个/10HPF）；伴多形性脂肪肉瘤成分的非典型脂肪瘤样肿瘤。

图11.细胞型ALT/WDL可能提示去分化。ALT/WDL中仍可见增大的非典型细胞，常伴大量梭形细胞；且最重要的是，并无任何显著核分裂活性。

后续诸多研究总结认为，尽管该标准并非完美，但“为了确保诊断和研究的连贯性”，只有高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤（WDL/DL）的核分裂象达到或超过5个/10个高倍视野时，才应被判定为去分化脂肪肉瘤。

小结

结合临床情况，大部分ALT/WDL病例都可以仅凭常规组织学检查而做出诊断。所有亚型的ALT/WDL亚型中，细胞核增大、深染、非典型的细胞总是一致、且可靠的形态学特征，也包括那些具有异源性成分（如骨组织）的病例。为避免滥用MDM2分子检测，本文结合文献及本文所述内容提出了形态学无法明确诊断病变中MDM2分子检测的循证意见。不过，需要指出的是，虽然MDM2基因扩增是ALT/WDL中的主要致癌驱动，但也有少数经典型表现的ALT/WDL病例（包括Li Fraumeni综合征患者儿童的病例）可为其他通路所致，因此MDM2免疫组化中并无过表达、MDM2基因扩增阴性。

Tips：仅凭形态学无法做出诊断的脂肪瘤样病例中FISH检测MDM2基因扩增的适应症建议

备注：本建议仅适用于一定临床表现下、形态学无法做出ALT/WDL诊断的病例

Ø 复发的“脂肪瘤”；

Ø 深部“脂肪瘤”，直径>10cm，患者年龄＞50岁；

Ø 脂肪瘤样肿瘤而非典型不确定（equivocal）；

Ø 脂肪瘤，无非典型，发生于腹膜后、盆腔、或腹部；

Ø 可疑为非典型梭形细胞/多形性脂肪瘤样肿瘤（ASPLT）的病例，尤其伴怪异和增大脂肪母细胞的病例。

就ALT/WDL与去分化脂肪肉瘤的区分来说，核分裂≥5个/10HPF、仅此一条或整合入组织学分级，总是可以确定出生物学行为可能更具侵袭性、更可能出现转移、且生存数据显著差于ALT/WDL的病例。就文献中数量有限的、已经明确的所谓“单纯性”低级别去分化脂肪肉瘤来说，几乎所有病例都有局部复发，且后续证实有高级别去分化脂肪肉瘤，后者见于切除不完整的原发肿瘤、和/或局灶复发/转移。实际上，低级别去分化脂肪肉瘤更多见报道于混杂高级别去分化脂肪肉瘤的情况、而不是见于“单纯性”低级别去分化脂肪肉瘤。存在骨组织、软骨组织、平滑肌成分，仅此并不是去分化脂肪肉瘤的证据；因为这类异源性成分也可见于ALT/WDL谱系中。

已发现很多被归为去分化脂肪肉瘤、但伴脑膜瘤样漩涡结构的脂肪瘤样肿瘤生物学行为方面与ATL/WDL无显著差别，应考虑属于ATL/WDL的范畴。

类似黏液样纤维肉瘤的黏液样病灶在高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤中早有广泛报道，甚至可追溯至最早的病例报道。对于粗针穿刺活检等小标本来说，细胞型ALT/WDL与去分化脂肪肉瘤的区分可能因核分裂计数不足而难以明确，此时可诊断为“至少为ALT/WDL”，待更大范围切除或活检后广泛取材并更准确的判断核分裂和组织学分级。

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往期回顾：

从ALT/WDL入手了解脂肪源性肿瘤分子检测需求（一）

从ALT/WDL入手了解脂肪源性肿瘤分子检测需求（二）

从ALT/WDL入手了解脂肪源性肿瘤分子检测需求（三）

从ALT/WDL入手了解脂肪源性肿瘤分子检测需求（四）