子宫平滑肌瘤分子亚型主要有三种:MED 12突变型、HMGA 2过表达的分子突变型和FH的双等位基因缺失型。这些分子异常是互斥的，大约见于80%-90%的子宫平滑肌瘤，似乎是子宫平滑肌瘤的驱动因素。大约10%的子宫平滑肌瘤不属于上述亚型。HMGA 2过表达的子宫平滑肌瘤是最常见的组织学亚型，也是普通型平滑肌瘤中第二常见的亚型。其中部分肿瘤存在HMGA 2基因重排。HMGA 2基因最常见的融合基因是RAD 51 B。研究表明，子宫平滑肌瘤可能存在RAD 51 B与其他基因的融合。本研究描述了2例子宫平滑肌瘤伴有RAD 51 B::NUDT 3融合，其中1例为普通型平滑肌瘤和1例为富于细胞性平滑肌瘤。本研究结果表明，除HMGA 2和HMGA 1以外，RAD 51 B可能是其他多个基因的融合基因。子宫平滑肌瘤的融合谱应包括RAD 51 B::NUDT 3融合，有助于鉴别子宫内膜间质肿瘤，尤其在高度富于细胞性平滑肌瘤。

病例1，女性39岁，持续性子宫出血。术前超声示肿块直径50mm。肿瘤细胞丰富，瘤细胞为梭形或椭圆形，具有规则的核和少量的细胞质（图1A），与子宫正常肌层分界不清。免疫组化显示肿瘤细胞desmin、SMA和CD10阳性（图1B）。PLAG1在大多数肿瘤细胞中呈弱阳性表达。H-caldesmon和IFITM1呈局灶性弱阳性。HMGA 2、transgelin、NTRK、BCOR、S100蛋白和BCORL1均为阴性。诊断为富于细胞性平滑肌瘤，但由于一些可疑的特征，进行分子检测以排除肿瘤伴子宫内膜间质分化的可能性。

病例2，回顾性病例，女性45岁，直径70mm的肌壁间肿块。肿瘤具有普通型平滑肌瘤的特征，由梭形细胞组成，无核异型性和核分裂象（图1C）。免疫组化显示肿瘤呈transgelin、desmin和H-caldesmon阳性（图1D）。IFITM 1、PLAG 1和HMGA 2均为阴性。

图1.病例1，富于细胞性平滑肌瘤（1A），desmin阳性（1B）（200×）。病例2，普通型平滑肌瘤（1C）,transgelin阳性（1D）

分子检查结果

DNA测序

DNA外显子组测序，2例均未发现可能致病性或致病性（4-5类）变异。

RNA测序

RNA测序检测到的融合体如图2所示。病例1中，在4个独特的交叉读段中检测到RAD51B::NUDT 3融合转录物，RAD51B（NM_133509.4）:r.1_1113_NUDT 3（NM_006703.4）:r.518_9900，其连接RAD51B的外显子10与NUDT 3的外显子3。此外，在3个独特的交叉读段中检测到NUDT 3::RAD 51 B相反融合转录物，NUDT 3（NM_006703.4）:r.1_517_RAD 51 B（NM_001321818.1）:r.1114_1295，其连接NUDT 3的外显子2与RAD 51 B的外显子11。两次融合事件均破坏了开放阅读框架。病例2中，在47个独特的交叉读段中检测到NUDT 3::RAD 51 B融合转录物，NUDT 3（NM_006703.4）:r.1_517_RAD51B（NM_133509.4）:r.276_2659，其连接NUDT 3的外显子2与RAD 51 B的外显子4。在40个独特的交叉读段中检测到融合RAD 51 B的外显子7和NUDT 3的外显子3的相反融合事件RAD 51 B（NM_133509.4）:r.1_833_NUDT 3（NM_00670 3.4）:r.518_9900。两种融合均保持原始开放阅读框架。在相应的非肿瘤对应物中，未检测到这些融合事件。

尽管报道的融合体在NUDT 3和RAD 51 B基因内具有不同的断点，但由于检测到具有相似数量的融合体交叉读段的相反的RAD 51::NUDT 3融合体，推断在两种肿瘤病例中检测到的易位在chr14（q24.1）和chr6（p21.31）之间是平衡的和相互的。

图2.四种检测到的RAD 51 B融合体(A-D)的图。绿色，5 '-基因：蓝色，3 '-基因：蓝色/绿色框，编号的相应外显子：蓝色/绿色线，具有交叉读段数的规范外显子连接：紫色线，具有融合交叉读段数的融合外显子连接。富于细胞性平滑肌瘤的移码融合(A)RAD 51 B(NM_133509.4):r.1113_NUDT 3(NM_006703.4):r.518_9900和(B)NUDT 3(NM_006703.4):r.1_517_RAD 51 B(NM_00132181 8.1):r.1114_1295，(病例1)。普通型平滑肌瘤中的框内融合（C）NUDT 3（NM_006703.4:r.1_517_RAD 51 B(NM_133509.4):r.276_2659和(D)RAD 51 B(NM_133509.4):r.1_833_NUDT 3(NM _006703.4):r.518_9900(病例2)。

mRNA表达分析

两种情况下具有相同趋势的肿瘤表达显著变化（≥10倍）总结见表1。与非肿瘤相比，在CAPN 6、CD 24、HMGA 1、PLAG 1、SNORA 48和SNORD 10（上调）以及DKK 3和STK 26（下调）中观察到子宫病变之间的表达变化显著达到10- 58倍。

表1.子宫平滑肌瘤中显著上调和下调的基因

备注:仅列出富于细胞性平滑肌瘤（病例1）和普通型平滑肌瘤（病例2）中具有相同趋势的显著≥10倍RNA表达变化。最大TPM代表肿瘤或非肿瘤组织中的最大表达值。通过比较肿瘤样品和非肿瘤对应物的差异表达分析计算倍数变化。snoRNA，小核仁RNA：TPM，每百万转录本：* STK 26（也称为MST 4）

本研究表明，RAD 51::NUDT 3融合可以发生在普通型和富于细胞性平滑肌瘤中。RAD 51 B可能是HMGA 2和HMGA 1的融合基因，但也可能与其他基因（包括NUDT 3）融合，并且可能是这些肿瘤发生的潜在驱动事件。

从实践的角度来看，应该将RAD 51 B::NUDT 3融合添加到平滑肌细胞肿瘤可能发生的融合谱中。该融合尚未在其他肿瘤中描述过，包括炎性肌纤维母细胞肿瘤，子宫内膜间质肿瘤和具有激酶融合的肿瘤，如NTRK，RET和ROS 1。基于此，这种融合似乎是特异的，与平滑肌细胞分化的肿瘤相关。这对富于细胞性平滑肌瘤和LG-ESS之间的鉴别诊断很重要，也有助于鉴别其他组织起源的肿瘤。

点此下载原文献