简介

病理医师都知道，黑色素瘤以其形态多变而臭名昭著。当然，某些形态的黑色素瘤除了会给病理医师造成诊断困难外，还有自己独特的临床、分子、诊疗意义。比如，促纤维增生性黑色素瘤（desmoplastic melanoma，DM）：临床上，该肿瘤好发于长期日光照射部位，因此多见于老年人头颈部；由于其典型表现并无色素，因此临床不太容易考虑到这一病种。组织学上，该肿瘤的细胞形态温和、梭形，并伴大量胶原分割，因此非常容易误判为皮肤的良性梭形细胞病变（如神经鞘瘤、瘢痕、促纤维增生性痣）。如果查见相关的原位黑色素瘤、或混杂有经典的梭形细胞型或上皮样黑色素瘤，对于诊断有重要帮助。免疫组化SOX10及S100弥漫阳性，则不支持瘢痕；不表达Melan-A及HMB45，也可以鉴别促纤维增生性痣。

该肿瘤的亚型-神经纤维瘤样促纤维增生性黑色素瘤（neurofibroma-like desmoplastic melanoma，NFLDM）在诊断中与神经纤维瘤的鉴别尤其困难，甚至有作者称从形态学和免疫组化角度可能无法做出鉴别，尤其小活检标本。不过，二者的鉴别具有重要意义：神经纤维瘤为良性，而DM可能会致死，需多学科治疗并长期随诊。

近日，哥伦比亚大学医学中心病理专家Baraban等人在《Am J Surg Pathol》杂志发表文章，报道了5例NFLDM病例的临床病理特征，并总结认为分子检测有助于该病种的鉴别诊断。为帮助大家更好的了解相关知识点并应用于临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

病例展示

病例1，为60岁男性肩部皮肤病变切除活检，最初被诊断为弥漫型神经纤维瘤，免疫组化S100弥漫阳性，CD34阴性。3年后，病变复发，复阅最初的切片，虽然病变大部分非常类似弥漫型神经纤维瘤，但周边散在淋巴细胞簇。此外，有一处1mm的病灶可见细胞密度增加、查见一个核分裂，提示小灶（<1%）梭形细胞型黑色素瘤成分。

图1.病例1大部分区域和神经纤维瘤无法区分，比如（A）形态温和的梭形细胞、围绕良性脂肪组织弥漫生长，（B）细胞为温和表现的施万细胞样，混杂有束状胶原。不过，（C）本例局灶有细胞密度增加、并伴核分裂的表现，提示小灶的梭形细胞黑色素瘤成分。

有鉴于上述情况，对复发病灶进行了分子检测，染色体微阵列检测证实CDKN2A/B位点所在的9p21.3存在纯合型缺失，TP53位点所在的17号染色体短臂全缺失；此外还有7p、9q、10p的缺失。

综合临床、组织学、分子结果，本例最终诊断为NFLDM。复发病灶手术切除，形态学与最初的病变相似，Breslow厚度8mm；建议帕博利珠单抗辅助治疗。从最初发病算起，4年时随访未见病变复发表现。

病例2，为64岁女性背部皮肤病变切除，形态学非常类似神经纤维瘤。此外，还可见混杂有退行性变表现的增大细胞核，但Ki-67并无阳性着色。本例需鉴别神经鞘肿瘤、梭形细胞型/多形性脂肪瘤、DM，因此行会诊。

组织学上，本例在肿瘤内及肿瘤周围可见大量淋巴细胞簇，未见明确的原位黑色素瘤或梭形细胞型黑色素瘤成分。免疫组化检测S100和SOX10弥漫阳性，CD34呈指纹状。Melan-A、HMB45、MiTF均阴性。P53为50%的细胞程度不等着色。二代测序证实肿瘤突变负荷14个/兆碱基，TP53查见致病性突变。也有其他诸多异常，如C>T、G>A的改变，提示有紫外线所致突变印迹。还有涉及2p、5q、9p、9q、11q、12p、13p、13q、17p的缺失。综合上述信息，本例诊断为NFLDM。

图2.（上）NFLDM，组织学类似神经纤维瘤，细胞呈施万细胞瘤样表现，混杂在波浪状胶原束内；（中）部分细胞的细胞核增大，需鉴别伴退行性非典型的神经纤维瘤；免疫组化CD34呈指纹状着色；（下）类似弥漫型神经纤维瘤表现的NFLDM，细胞形态温和、梭形，背景为胶原，围绕脂肪细胞弥漫生长。

病例3，为77岁男性足底10cm肿物切除；外院切除并诊断为施万细胞瘤后多次复发。该肿瘤大部分非常类似良性神经纤维瘤，且弥漫表达CD34、S100、SOX10；Melan-A、HMB45阴性。P53阳性着色细胞比例不足5%。肿瘤内可见多处淋巴细胞簇。此外还可见散在灶性的形态温和梭形细胞，背景为胶原性至黏液样，细胞形态拉长、有双极胞质凸起；这些细胞免疫组化EMA阳性，SOX10阴性，提示为神经束膜细胞分化。送检10个蜡块，查见一处1mm的梭形细胞型黑色素瘤病灶。

图3.病例3，（左上）本例部分区域与神经纤维瘤无法鉴别，形态学为良性表现的施万细胞样，混杂有条带状胶原；（左下）肿瘤内散在淋巴细胞簇；（右上）神经束膜细胞分化的区域，且免疫组化EMA阳性，SOX10阴性；（右下）局灶有梭形细胞型黑色素瘤。

二代测序证实有MAP2K2的缺失，且有涉及4q、8p、11q、18q、20p在内的多个拷贝数量改变。后续影像学检查证实有左侧腹股沟淋巴结肿大、右侧肺部肿物。外单位右侧肺部肿物切除，证实为转移性促纤维增生性黑色素瘤。

病例4为82岁男性、躯干处切除1cm皮肤病变，形态学为神经纤维瘤样。肿瘤弥漫生长，且有皮下脂肪组织、附属器结构的陷入，部分区域伴显著硬化，局灶有脂肪坏死。周围可见显著淋巴细胞簇。免疫组化方面，病变细胞弥漫表达S100，不表达Melan-A、HMB45。

图4.病例4，NFLDM与神经纤维瘤无法区别，其形态为温和表现的施万细胞样，混有束状胶原成分。

本例首诊为非典型梭形细胞肿瘤，并送会诊。二代测序证实有GNAS活化型点突变，且有9号、19号染色体获得的证据。

病例5，为85岁女性乳腺真皮深部及皮下组织2cm病变切除。此前粗针穿刺活检诊断为施万细胞瘤，免疫组化S100弥漫阳性，CD34局灶阳性，阴性指标有SMA、desmin、AE1/AE3、p63、HMB45。

组织学上，该肿瘤几乎全部为形态温和的梭形细胞增生，伴神经纤维瘤样形态。该肿瘤弥漫生长，局灶可见在良性乳腺导管之间浸润。周围散在淋巴细胞簇，并可见脂肪坏死。可见显著非典型梭形细胞、核分裂活跃的单个病灶，形态学可疑经典型黑色素瘤成分。

图5.NFLDM，（左上）图示周边与纤维脂肪组织的混杂，肿瘤呈弥漫生长，并可见大范围脂肪坏死；（左下）部分区域形态学和神经纤维瘤无法区分，伴施万细胞样表现，混杂有胶原纤维；（右上）形态温和的梭形细胞、围绕良性脂肪组织，类似弥漫型神经纤维瘤；（右中）脂肪坏死区的周围，组织细胞吞噬脂肪细胞，散在慢性炎症；（右下）核分裂活跃区，提示经典梭形细胞黑色素瘤成分。

询问病史，本例患者7年前有同一部位的梭形细胞肿瘤切除病史，当时诊断为韧带样纤维瘤病；复阅切片，形态学与复发肿瘤相似。二代测序证实TERT启动子有突变，NF1有两处突变，PIK3R1有两处突变，TP53有突变。CDKN2A/B所在染色体9p也可见缺失证据。结合组织学、免疫组化及分子特征，本例诊断为NFLDM。

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参考文献

[1]Baraban EG, Gru A, Guo R, et al. Neurofibroma-like Desmoplastic Melanoma: A Series of Five Cases Exploring the Role of Molecular Testing as a Diagnostic Adjunct and Highlighting the Differential Diagnosis With Diffuse-type Neurofibroma. Am J Surg Pathol. 2025;49(1):1-10.

doi:10.1097/PAS.0000000000002327