[导读] 编译整理：强子
简介
INSM1是一种新兴的神经内分泌分化标记，在多个解剖部位的相关病变中具有较好的敏感性和特异性。由于其效果优于Syn、CgA、CD56等经典神经内分泌标记，因此已成为神经内分泌分化证据的标准一线指标。
不过，众所周知，免疫组化标记中固有的问题就是：随着应用经验的增加，此前认为的“特异性”指标总是会出现越来越多的例外情况。INSM1也难以摆脱这样的命运：近日，美国病理医师Bhardwaj等人在《Am J Surg Pathol》杂志发表文章，报道了INSM1表达于HPV相关口咽部鳞癌、但却并无真正神经内分泌转化或侵袭性行为的情况。为帮助大家更好的了解相关知识点，我们将该文要点编译介绍如下。
研究内容及结果
该研究对总计100例HPV相关口咽部鳞状细胞癌进行INSM1和Syn免疫组化检测，具体包括33例活检标本、67例切除标本。总体来说，42例（42%）可见INSM1阳性表达。活检标本与切除标本的INSM1阳性率并无显著差异。
对于连续、未经选择的46例HPV相关口咽部鳞癌来说，有23例（50%）表达INSM1；阳性病例中，阳性肿瘤细胞所占比例从1%至99%不等。对于回顾性选择出来的54个病例来说，INSM1阳性例数为19例（35%）；阳性病例中，阳性肿瘤细胞所占比例从<1%至80%不等，对该组病例进一步分析，发现INSM1阳性更常见于侵袭性相对较弱的肿瘤中（13/26【50%】VS 6/28【21%】，P=0.03）。
需要说明的是，该组病例诊断为HPV相关，是有免疫组化p16和PCR进行HPV DNA分型的。侵袭性则是指存在肿瘤局部复发、远处转移、癌症相关死亡的任何情况。
该组100个病例中，仅1例表达Syn，且该例并不表达INSM1。对INSM1高表达（即阳性率肿瘤细胞占比>20%者，共计13例）病例进一步分析其神经内分泌分化情况，加做了CgA和p40，结果发现所有病例弥漫、强阳性表达p40、均不表达CgA。
对相关病例进一步分析，确定INSM1表达、和/或临床行为是否与特定表型特征有关，结果在侵袭性和非侵袭性肿瘤之间并未发现组织学特征的不同。与此类似，也未发现INSM1的表达与特殊表型存在相关性。
图例赏析
图1.HPV相关口咽部鳞状细胞癌中INSM1阳性表达范围实例：（上）本例的INSM1为散在阳性；（下）本例的INSM1阳性率<20%。
图2.本例HPV相关口咽部鳞癌，形态学类似小细胞癌，具体如细胞小而细胞核呈铸型样，核浆比高，核分裂多见，伴肿瘤性坏死；该例有INSM1的表达，但其他方面明确无神经内分泌分化，比如p40弥漫强阳性、CgA并不表达。
图3.本例HPV相关的口咽部鳞状细胞癌，形态学类似大细胞神经内分泌癌，比如瘤细胞胞质中等、呈梁状排列，有显著核仁，核分裂活性高。虽然该例有INSM1的表达，但其他方面明确无神经内分泌分化，比如p40弥漫强阳性、CgA并不表达。
小结
从几个方面考虑，可以将INSM1加入HPV相关口咽部鳞癌免疫组化标准评估方案。首先，口咽部发生高级别神经内分泌癌的时候，一般与HPV相关鳞癌有关；其次，HPV相关口咽部鳞癌的组织学表现和高级别神经内分泌癌之间存在重叠，具体如核浆比高、细胞核铸型样、核分裂多见、坏死、无角化特征，因此鉴别诊断困难；第三，这两种肿瘤的临床和生物学行为存在显著差异：HPV相关口咽部鳞癌一般治疗效果好，临床预后佳，而高级别神经内分泌癌则有显著侵袭性、预后不良。
本文研究中，HPV相关口咽部鳞状细胞癌未经选择的连续病例其INSM1阳性率为50%，且其阳性着色并非仅为罕见、散在。这种情况下的INSM1阳性很可能并不是真正神经内分泌分化的反应。首先，INSM1表达的病例中无一同时表达Syn；且INSM1高表达的病例并没有出现p40的表达缺失、或Syn/CgA的阳性。第二，INSM1的表达与高级别神经内分泌癌相关的更具侵袭性临床行为之间并无联系。
当然，本文并非第一篇报道INSM1异常表达的报道，此前早有文献指出该标记可表达于非神经内分泌肿瘤，具体如非神经内分泌的胸部癌，尤其形态学可能和高级别神经内分泌癌混淆的病种：实性腺癌、基底样鳞状细胞癌、腺样囊性癌。此外，文献中也已有INSM1阳性判断阈值的相关建议，具体是指着色局灶或弱阳性，则应视为阴性的情况，本文采用的是20%阳性则视为阳性的判断标准。
——全文完——
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参考文献
[1]Bhardwaj S,Veremis B,Fernandino R,et al.The Common Expression of INSM1 in HPV-related Oropharyngeal Squamous Cell Carcinomas Is Not Associated With True Neuroendocrine Transformation or Aggressive Behavior. Am J Surg Pathol. 2025;49(1):20-26.
doi:10.1097/PAS.0000000000002311
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