第14章 黑色素细胞病变

01. 获得性黑色素细胞痣

定义

获得性黑色素细胞痣是一种获得性良性黑色素细胞增殖，其特征类似于生殖器外皮肤或黏膜对应的病变。

ICD-O编码

8720/0 痣NOS

ICD-11编码

2F20.0普通获得性黑色素细胞痣

可接受：良性黑色素细胞痣；普通黑色素细胞痣

不推荐：痣细胞痣

亚型

交界痣NOS；皮内痣；复合痣

图14.01 痣。A 复合痣。低倍，主要位于真皮的复合痣，呈典型的息肉样外观（HPS染色）。B 较高倍，获得性复合痣显示小而规则的细胞。

部位

黑色素细胞痣通常影响大阴唇、小阴唇和阴蒂，较少影响会阴或阴沟。硬化性苔藓背景下发生黑色素细胞痣已有报道，主要发生在小阴唇和阴蒂等黏膜区域。

临床特征

痣通常出现在婴儿期或育龄期，表现为界限分明的扁平或丘疹性色素沉着病变。妊娠期间可能观察到加速生长。黑色素细胞痣通常表现为单一的、褐色或棕色病变，颜色均匀、对称，边界清晰，直径可达5-6mm。外阴黏膜黑色素细胞痣通常是平顶或黄斑，而毛发皮肤中的痣往往是圆顶、平顶或（较少见见）黄斑。

流行病学

生殖器中的黑色素细胞肿瘤占外阴色素性病变的10-12%，其中黑色素细胞痣占这些病变的2.3%。所有类型的黑色素细胞痣都可以发现，包括获得性或先天性黑色素细胞痣、异型增生痣、蓝痣和生殖器型非典型黑色素细胞痣。通常在自我检查或因其他原因（妊娠等）进行体检时偶然发现。在儿童和青少年，发病率为3.5%，患者发病年龄中位数为5.5岁。在成年人，外阴黑色素细胞痣通常出现在育龄妇女。获得性黑色素细胞痣占外阴色素性病变的2.3%。真皮痣(dermal naevus，译注：即真皮内痣，皮内痣)占主导地位。

病因

未知

发病机制

检测BRAFp.Val600Glu突变。

大体检查

获得性黑色素细胞痣是一种均匀的色素病变，通常呈孤立扁平、丘疹状或斑块状。它们的大小可达1cm。

组织病理学

与其他部位发生的痣类似，生殖器痣由不同比例的交界和/或上皮下方/真皮成分组成。表皮中大小和分布规则的黑色素细胞巢和单细胞是交界性黑色素细胞痣的特征。在真皮黑色素细胞痣中，随着深度的增加，真皮黑色素细胞呈现区域性成熟现象，表现为黑色素细胞变小、更加梭形并失去色素。同时显示上述交界和上皮下方/真皮成分的病变归类为复合性黑色素细胞痣。免疫组化，S100、SOX10和melan A（MART1）等黑色素细胞标记物呈阳性。HMB45呈现出头重脚轻的染色特征。

 图14.02复合痣。A 小的黑色素细胞成巢出现在轻微疣状表皮中。真皮上部也可见几簇。B 这里主要是交界痣，小的黑色素细胞组成大的上皮内巢，和一些真皮簇。

叠加在硬化性苔藓上的黑色素细胞痣可以与复发性痣和黑色素瘤共有一些结构特征（即，融合生长模式，和萎缩上皮或表皮内佩吉特状生长模式）。然而，它们界限分明，对称，佩吉特状分布（如有）相当局灶。可以看到三带模式（表皮中主要是单细胞的融合生长，伴真皮硬化和下方的真皮痣）和真皮黑色素细胞成熟。预期没有核分裂象，Ki67增殖指数<5%。真皮成分中硬化区域内陷入的痣细胞巢表达HMB45。

细胞学

无临床相关性

诊断分子病理学

诊断标准

必要标准：痣细胞伴对称性和细胞成熟迹象（复合痣和真皮内/间质）。

分期

无临床相关性

预后和预测

大多数痣是完全惰性病程，罕见切除后复发。在这个部位，痣中发生的黑色素瘤（melanoma ex naevus）是极少见的例外发现。

图14.03真皮痣。形态温和的黑色素细胞分散在真皮上部。

02. 先天性黑色素细胞痣

定义

先天性黑色素细胞痣是一种出生时或出生后第一年出现的良性黑色素细胞肿瘤。

ICD-O编码

8761/0先天性黑色素细胞痣NOS

ICD-11编码

2F20.2先天性黑色素细胞痣

相关命名

无

亚型

巨大色素痣

部位

呈穿衣分布的巨大先天性黑色素细胞痣常累及生殖器。小病变可能累及外阴。

临床特征

先天性黑色素细胞痣是有边界（但界限不清晰）的棕褐色丘疹、结节或斑块。在最初的6年内，先天性黑色素细胞痣可能继续生长并变色。通常会变黑、变厚、多毛。常见卫星病灶。大多数先天性黑色素细胞痣发生在外阴皮肤。小的先天性痣直径<1.5cm，中等先天性痣1.5-20cm，巨大先天性痣>20cm。

流行病学

约1%的新生儿患有小的先天性黑色素细胞痣。

病因

未知

发病机制

大多数先天性黑色素痣携带外显子3的NRAS突变；较小的先天性黑色素细胞痣也可能携带BRAFp.Val600Glu突变。先天性痣与胚胎发育过程中神经嵴前体（黑色素母细胞）的迁徙有关。

组织病理学

交界性先天性黑色素细胞痣表现为真皮内单个和成巢的黑色素细胞，背景为不同程度的增生表皮。真皮型和复合型表现出单个和成巢的小的真皮黑色素细胞，缺乏细胞学异型性，并显示成熟现象。可有血管周围生长和皮肤附属器周围的生长。可能见到黑色素细胞浸润竖毛肌和/或神经。活检。在出生后数周内或在痣的活跃生长期进行的活检可能出现令人担忧的佩吉特样扩散和真皮痣细胞核分裂象活跃（高达27个/mm²）。长期存在的先天性黑色素细胞痣可形成真皮增殖结节，其中一些结节由非典型黑色素细胞组成，并显示核分裂象活性。

大体检查

无临床相关性

细胞学

无临床相关性

诊断分子病理学

无临床相关性

诊断标准

必要标准：出生时或出生后一年内出现的色素沉着病变。

图14.04先天性痣。小而温和的黑色素细胞，向皮肤附属器周围深部延伸（HPS染色）。

图14.05先天性痣。高倍，皮脂腺单位周围的痣细胞显示成熟现象。

分期

无临床相关性

预后和预测

巨大先天性黑色素细胞痣是儿童期黑色素瘤的主要风险因素。发生黑色素瘤的风险似乎与病变的大小成正比。在巨大病变中，终身风险可能接近10%。先天性黑色素细胞痣中发生的黑色素瘤，其最高发病率在生后5年，第二个高峰是从青春期到成年早期。

03. 蓝痣

定义

蓝痣是一种良性的上皮下方的黑色素细胞肿瘤，伴特征性树突状细胞成分。

ICD-O编码

8780/0蓝痣

ICD-11编码

2F20.Y&XH7QJ7其他特指性类型的黑色素细胞痣&蓝痣NOS

相关命名

无

亚型

富细胞性蓝痣

部位

生殖器蓝痣主要发生在阴道黏膜，但也可能发生在宫颈区域，包括宫颈管和阴蒂。外阴病变罕见。

临床特征

蓝痣通常表现为偶然发现的褐色或黑色黄斑或丘疹性小病变，呈蓝色。富细胞性蓝痣较大，可形成带蒂肿块，突入阴道腔。多发性病变已有报道。

流行病学

蓝痣在生殖器区域比其他亚型更少见。成年人外阴黑色素细胞痣通常出现在育龄妇女。

病因

未知

发病机制

一般认为，蓝痣是由胚胎发育过程中迁徙到皮肤的皮肤黑色素细胞的前体细胞引起的。它们伴有活化的GNAQ、GNA11或PLCB4基因突变（或较少见的CYSLTR2突变）。

大体检查

无临床相关性

组织病理学

蓝痣位于表皮下组织，由小的、深染色素的树突状或梭形黑色素细胞形成边界不清的聚集，伴间质纤维增生。常见累及皮肤附属器周围或血管周围间隙。有些病变中可能存在噬黑素细胞。富细胞性蓝痣的定义是，在普通蓝痣的背景下，出现了由色素较少的均匀梭形或椭圆形黑色素细胞组成的界限分明的结节，这些黑色素细胞具有空泡状核和小核仁。

图14.06蓝痣。硬化背景下的真皮树突状有色素的黑色素细胞（HPS染色）。

细胞学

无临床相关性

诊断分子病理学

无临床相关性

诊断标准

必要标准：有色素的树突状黑色素细胞形成界限模糊的聚集，伴有纤维增生。

分期

无临床相关性

预后和预测

蓝痣的预后很好。与其他地方一样，生殖器细胞蓝痣转化为黑色素瘤的情况极罕见。

图14.07富细胞性蓝痣。成片的形态温和的有色素的梭形黑色素细胞。

04. 生殖器型非典型黑色素细胞痣

定义

生殖器型非典型黑色素细胞痣（AMNGT）在临床和组织学上是发生在生殖器区域的一种非典型黑色素细胞肿瘤，具有良性临床病程。

ICD-O编码

8720/0生殖器型非典型黑色素细胞痣

ICD-11编码

2F20.1非典型黑色素细胞痣

相关命名

可接受：非典型生殖器痣；特殊部位的非典型黑色素细胞痣

亚型

无

部位

AMNGT最常见于大阴唇或阴阜。黏膜AMNGT很少累及小阴唇。

临床特征

AMNGT表现为生长缓慢、色素不规则（褐色、棕色）的丘疹，通常>6mm。通常是偶然发现。AMNGT患者通常有异型增生痣的个人史或家族史。

流行病学

AMNGT主要见于20-30岁的年轻女性。

病因

未知

发病机制

生殖器型AMNGT经常携带BRAFp.Val600Glu突变，但未显示黏膜黑色素瘤中发现的异常。

大体检查

丘疹性病变，通常有色素。

组织病理学

AMNGT通常是一种复合的、相当对称的黑色素细胞增殖，交界处结构异型性明显，真皮成分不太明显。交界处细胞巢通常大，形状不规则，融合，经常显示黑色素细胞之间粘附性丧失。黑色素细胞往往大于普通痣，可有轻微的细胞学异型性，如可见小核仁和丰富的深染色素或泡沫状胞质。佩吉特样生长通常不存在。病变周围有时会出现单细胞雀斑样生长模式。真皮/上皮下成分通常由分散的巢、水平排列成行或成片的较小的黑色素细胞组成。在某些病例中存在明显的间质纤维增生。表皮下/真皮成分的细胞学异型性不如交界部位明显。核分裂象活性低，但有些病例可见核分裂象。

细胞学

无临床相关性

诊断分子病理学

无临床相关性

诊断标准

必要标准：交界成分有明显的结构异型性；向深部成熟的对称病变。

分期

无临床相关性

预后和预测

AMNGT在完全切除后表现良性病变，不复发。

图14.08非典型生殖器痣。A 中等大小的有色素的黑色素细胞，在交界处融合成巢，细胞间粘附性丧失。真皮内纤维背景中的小巢伴噬黑素细胞。B 同一病变的较高倍。

05. 异型增生性黑色素细胞痣

定义

异型增生性黑色素细胞痣是生殖器区域的一种获得性痣，伴结构和细胞学异型性。

ICD-O编码

8727/0异型增生痣

ICD-11编码

2F72.2伴重度黑色素细胞异型增生性黑色素细胞痣

相关命名

可接受：痣伴结构和细胞学异型性

亚型

无

部位

异型增生性黑色素细胞痣通常发生在大阴唇皮肤，较少发生在会阴。黏膜不受影响。

临床特征

异型增生性黑色素细胞痣与非典型生殖器痣共有许多临床和流行病学特征。它们通常是>6mm的不规则边界的斑点或丘疹，中心有粉红色调，周围有褐色到棕色的背景。常见不对称现象。在患有异型增生痣综合征的患者中，可以在非日光照射部位（如肛门生殖器皮肤）以及日光照射部位观察到许多异型增生痣。

流行病学

异型增生性黑色素细胞痣少见。最常见于育龄妇女（平均年龄：32岁）。

病因

除了与异型增生痣综合征相关的罕见病例外，病因尚不清楚。

发病机制

异型增生性黑色素细胞痣，像其他获得性黑色素细胞斑痣一样，与激活突变有关，最常见于BRAF和NRAS。生殖器异型增生性痣研究较少。

大体检查

异型增生性黑色素细胞痣是一种黄斑或丘疹性病变，有不同程度的色素沉着。

组织病理学

异型增生性黑色素细胞痣的组织学特征是存在结构紊乱和细胞学异型性。结构异型性表现为相邻表皮突之间交界巢的桥接，以及交界巢的大小、形状和位置的变化。表皮通常具有轻微的乳头状瘤结构。不同密度的雀斑样痣交界处成分经常出现在病变的周围，并延伸到真皮成分之外（所谓的肩带现象）。真皮表皮交界处附近的乳头状真皮常有同心圆状嗜酸性纤维增生。佩吉特样扩散不是其特征。黑色素细胞中可见随机分布的轻中度细胞学异型性。真皮成分（如果存在）由下层乳头状真皮中的形态温和的黑色素细胞组成。炎症反应通常出现在伴随病变的真皮浅层。显著的雀斑样痣成分、完好的肩带现象、随机分布的黑色素细胞异型性和明显的炎症反应，这些特征可能有助于区分异型增生性黑色素细胞痣和非典型生殖器黑色素细胞痣。异型增生性黑色素细胞痣和非典型生殖器黑色素细胞痣之间通常存在组织学重叠，并非总是能够将它们区分。

图14.09异型增生痣。A 乳头状瘤样表皮，相邻表皮突之间的交界巢形成桥接。B 同一病变的较高倍。

细胞学

无临床相关性

诊断分子病理学

无临床相关性

诊断标准

必要标准：良性黑色素细胞肿瘤，伴明显的雀斑样痣成分；完好的肩带现象；随机分布的黑色素细胞异型性；显著的炎症反应。

分期

无临床相关性

预后和预测

异型增生性黑色素细胞痣是一种良性病变，可能随着时间的推移而消退。具有重度异型性的异型增生性黑色素细胞痣可能是黑色素瘤的前驱病变，一些学者建议切除异型增生性黑色素细胞痣，获得狭窄但组织学上干净的切缘。

06. 黏膜黑色素瘤

定义

黏膜黑色素瘤是一种恶性黑色素细胞肿瘤，发生在女性生殖道的非皮肤部位，通常发生在外阴或阴道，罕见于宫颈。

ICD-O编码

8720/3恶性黑色素瘤NOS

ICD-11编码

2C70.1外阴的黑色素瘤

相关命名

可接受：黏膜黑色素瘤；黏膜雀斑样黑色素瘤；阴道黑色素瘤；外阴黑色素瘤；外阴阴道黑色素瘤

亚型

促结缔组织增生性黑色素瘤；结节性黑色素瘤；黏膜雀斑样黑色素瘤

部位

这些少见肿瘤大多发生在外阴或阴道的黏膜。罕见病例发生在宫颈。

临床特征

大多数患者是绝经后妇女，中位年龄为65岁。症状和体征取决于解剖位置，包括肿块、黄斑或非色素性病变和/或出血。

流行病学

原发性黑色素瘤约占外阴和阴道恶性肿瘤的5%。外阴阴道黑色素瘤在大多数欧洲人群中约占所有黑色素瘤的1%，但在深色皮肤个体中约占25%。

病因

病因尚不清楚。与皮肤黑色素瘤不同，黏膜黑色素瘤与紫外线（UV）辐射暴露无关。

发病机制

与皮肤黑色素瘤相比，黏膜黑色素瘤显示出低的突变负荷，没有紫外线特征。相反，它们的特征是许多染色体结构变异和丰富的拷贝数变化，包括多次高水平扩增。最常见的体细胞突变涉及SF3B1、KIT、ATRX、TP53、ARID2、SETD2和BRAF（发生频率低于皮肤黑色素瘤）。

图14.10外阴黑色素瘤。A 原位黑色素瘤，表现为非典型黑色素细胞融合成巢和雀斑状增殖，累及基底层表皮。少数细胞显示佩吉特状扩散。B 侵袭成分：大的多形性浸润性黑色素瘤细胞呈上皮样和梭形。核分裂象少，并且有少量黑色素。

大体检查

外阴的黏膜黑色素瘤通常表现为色素性斑块，但无色素性溃疡结节也常见。阴道黑色素瘤通常表现为大的溃疡结节状肿块，通常累及宫颈。罕见伴随的痣。

组织病理学

肿瘤通常表现为成片生长或膨胀性结节，由大的多形性上皮样或（较少见）梭形恶性黑色素细胞组成。坏死少见。常有空泡状核和明显核仁。偶尔，小细胞或痣样细胞可能占主导地位。黑色素多少不等，但通常局部出现在黑色素瘤细胞和巨噬细胞中。外阴黑色素瘤通常表现为表皮内肿瘤成分的融合成巢和雀斑样生长模式，伴佩吉特状扩散。相比之下，阴道黑色素瘤的典型特征是基底层上皮中单个非典型黑色素细胞呈雀斑样生长，有时伴成巢或融合生长。常见表皮下方淋巴细胞浸润。免疫组化，肿瘤细胞通常表达S100、SOX10、HMB45和melan A（MART1）。

细胞学

通常，存在大量非粘附性的上皮样细胞，有时是梭形细胞。偶见巨细胞和核内假包涵体。胞质色素通常存在于少数细胞中。背景中可以看到有色素的巨噬细胞。

诊断分子病理学

BRAF和KIT肿瘤突变检测可能对正在考虑靶向治疗的患者有用。

诊断标准

必要标准：具有恶性特征的黑色素细胞肿瘤。

理想标准：免疫组化检测黑色素细胞标记物（如果需要）。

分期

外阴黑色素瘤使用皮肤黑色素瘤分期系统进行分期。对于发生在女性生殖道其他部位的黑色素瘤，没有国际癌症控制联盟（UICC）的分期标准。有人建议皮肤黑色素瘤分期系统也适用于阴道黑色素瘤。

预后和预测

与皮肤黑色素瘤患者不同，女性生殖道原发性黑色素瘤患者的总体生存率较低。这部分归因于诊断延迟。肿瘤厚度增加、溃疡和核分裂象计数高是外阴阴道黑色素瘤预后不良的特征。据报道，外阴阴道黑色素瘤患者的5年生存率约为20%。目前关于转移性黏膜黑色素瘤的系统免疫疗法的数据有限，但结果似乎比皮肤黑色素瘤差。

图14.11黑色素瘤。A 黏膜原位黑色素瘤成分，显示大的上皮样多形性黑色素瘤细胞，累及阴道鳞状黏膜的全层。下方间质的浅层有轻度淋巴细胞浸润。B 阴道黑色素瘤浸润性成分的高倍，由大的多形性上皮样细胞组成。