[导读] 编译整理：张仁亚，王强
甲状腺肿瘤病种繁多，某些情况下病理形态学诊断难度较大。西班牙病理医师Cameselle-Teijeiro曾在《Endocr Pathol》杂志发表综述，从生长模式（growth pattern）的角度对甲状腺分化型癌（具体是指甲状腺乳头状癌【papillary thyroid carcinoma，PTC】与滤泡癌）的诊断及鉴别难点进行了详尽介绍，具体讨论中还涉及了其他相关病种，如伴乳头状核特征的滤泡性肿瘤、低分化癌、间变性癌以及髓样癌等。为帮助大家更好的了解相关知识点，我们将该文要点编译介绍如下。
主要为乳头状生长的肿瘤
柱状细胞亚型的甲状腺乳头状癌
柱状细胞亚型的甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是指该肿瘤主要为柱状细胞构成，其特点为细胞核显著假复层。该肿瘤结构上混有乳头状、腺样、和/或实性生长。与此类似的高细胞亚型PTC一般胞质为嗜酸性、毛玻璃样，细胞核位于基底，且有明确的PTC核特征；而柱状细胞亚型者一般有核下空泡、和/或胞质透明表现，且细胞核拉长、染色质深染、细胞核特征不是那么典型。因此一般认为柱状细胞亚型PTC类似其他部位的子宫内膜样腺癌或肠型腺癌。柱状细胞亚型PTC与筛状-桑葚状甲状腺癌也存在显著形态学重叠。
图1.(左)柱状细胞亚型PTC，可见乳头状及腺样结构混杂，细胞核显著假复层，但细胞核特征并无经典PTC那么典型(中)；与之对应，高细胞亚型PTC(右)中胞质更为嗜酸性，PTC的细胞核特征更为显著，比如细胞核轮廓不规则、常见核内假包涵体。
免疫组化方面，柱状细胞亚型PTC一般表达TTF1、PAX8、Tg、ER、PR、cyclin D1。细胞膜表达β-catenin可以将其与筛状-桑葚状甲状腺癌鉴别开。P53一般为细胞核弱阳性，Ki-67增殖指数升高。降钙素和CEA为阴性。部分病例中报道称CDX2阳性：由于该标记为肠型转化因子，加之前述的形态学特征，因此有时可能会因此而导致诊断困难，但TTF1、PAX8、Tg阳性可以做出鉴别。与高细胞亚型及经典型PTC不同，柱状细胞亚型PTC中BRAF V600E突变相对少见，文献中见于约1/3的病例。
生物学行为方面，该肿瘤被视为侵袭性亚型；还有证据表明，相比包裹型病变来说，侵袭性病变的会有不良预后。
筛状-桑葚状甲状腺癌
2017年版的世界卫生甲状腺肿瘤分类方案中，该肿瘤被视为PTC的筛状-桑葚状亚型；但后续越来越多证据表明该肿瘤并不属于PTC家族。该肿瘤可能与家族性腺瘤型息肉病（familial adenomatous polypisis，FAP）相关，但也有散发病例。FAP患者中，该肿瘤一般为多灶性、双侧表现，而散发性者主要为孤立性肿瘤。
该肿瘤一般为有包膜、或境界清楚，具体为比例不一的各种结构混杂，如筛状、乳头状、滤泡、梁状、实性，且可有桑葚状结构。这种桑葚体中并无角化，具体为某些细胞呈特征性的核透明表现（富于生物素所致）且可能会表达CDX2和CD10。包膜侵犯和血管侵犯的几率分别约为40%、30%。
免疫组化方面，该肿瘤一般并不表达Tg，但也可局灶阳性；不过会表达TTF1和PAX8（程度不等着色），ER和PR阳性，CK20和降钙素阴性。细胞核和细胞质强阳性表达β-catenin是该肿瘤特征性表现。最近有研究发现，LEF-1也是筛状-桑葚状甲状腺癌的一个敏感标记物，不过目前还缺乏大规模经验。个别病例会有CgA和Syn的表达，β-HCG阳性者也有报道。
图2.筛状-桑葚状甲状腺癌结构混杂，具体可为筛状、乳头状、梁状、实性表现，伴桑葚体(左、中)。免疫组化方面，桑葚体强阳性表达CD10(右图中左上)；瘤细胞表达ER(右图中左下)，且β-catenin为细胞核和胞质强阳性表达(右图右侧)。
这一特殊的内胚层（肠样）肿瘤表型是因为继发于APC、CTNNB1、和/或AXIN1通路的种系性和/或体细胞性突变而导致WNT/β-catenin通路持续活化所致。RET/PTC重排及PIK3CA或RAS基因的突变可能在上游效应因子有附加作用。正是因为该肿瘤特殊的遗传学、表型特点、临床病理表型，因此该肿瘤被视为一种特殊的甲状腺肿瘤而不是PTC的亚型。
也正是因为其细胞结构特点、Tg多为阴性、且ER和PR阳性，因此该肿瘤可能会被误判为乳腺或结直肠来源的转移癌。不过，TTF1阳性可以做出鉴别。该肿瘤和柱状细胞亚型PTC也存在形态学重叠。除了仔细评估前述细胞形态特征外，后者无桑葚体、Tg多为阳性、无β-catenin细胞核阳性。筛状-桑葚状甲状腺癌中的实性生长可能会类似低分化癌，但前者的核分裂指数较低。个别情况下，筛状-桑葚状甲状腺癌转移至肺时可能会类似肺原发腺癌，尤其是所做免疫组化指标不足的情况下。
筛状-桑葚状甲状腺癌一般认为预后良好，但具有神经内分泌分化、伴去分化至低分化甲状腺癌、具有TERT启动子突变的肿瘤则临床会有侵袭性表现。此外，Ki-67增殖指数高但并无显著核分裂活性者，似乎也是预后不良。诊断出这一病种的另一重要意义，是有可能需要进一步做FAP相关种系病变筛查。
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参考文献
Cameselle-Teijeiro JM, Eloy C, Sobrinho-Simões M. Pitfalls in Challenging Thyroid Tumors: Emphasis on Differential Diagnosis and Ancillary Biomarkers. Endocr Pathol. 2020;31(3):197-217.
doi:10.1007/s12022-020-09638-x
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