[导读] 编译整理：强子
人类实体瘤中HER评分方案及读数-非小细胞肺癌篇
非小细胞肺癌中HER2改变的生物学意义很复杂。具体来说，非小细胞肺癌中HER2的改变会涉及肿瘤发生决定因素、或耐药机制。
与乳腺癌和胃与食管腺癌不同，非小细胞肺癌中HER2的扩增并非HER2改变中唯一的治疗性致癌决定因素，仅占非小细胞肺癌中自发（de-novo）HER2扩增的3%。HER2基因突变在非小细胞肺癌中高达4%；HER2基因突变的肿瘤相比HER2扩增的肿瘤来说，前者与肝转移几率较高的关系更为密切。非小细胞肺癌中HER2突变更常见于女性、非吸烟者、亚洲人群，且脑转移的几率较高。
虽然EGFR T790M突变是EGFR靶点酪氨酸激酶抑制剂耐药的最常见机制，但HER2基因扩增和MET扩增也可能是继发性耐药机制。针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂治疗后出现疾病进展的患者中，约13%可检出HER2基因扩增。
针对非小细胞肺癌中HER2蛋白过表达或基因扩增的治疗尚未获批用于临床，但目前已有这方面的1期和2期临床试验进行中，以评估几种药物的效果，具体包括单克隆抗体类、抗体-药物耦合类、酪氨酸激酶抑制剂。
目前来说，对药物效果影响最大的HER2改变似乎是HER2中20号外显子的突变。2022年，美国FDA首次批准了德曲妥珠单抗用于非小细胞肺癌患者的HER2靶向治疗，其适应症是具有可干预的HER2扩增的非小细胞肺癌患者二线治疗。这一项目的获批是基于此前临床研究发现相关患者客观缓解率约50%。如果根据当前的胃与食管腺癌HER2评分方案来评估基因扩增，则免疫组化或蛋白表达在预测治疗效果方面并没有什么作用。
非小细胞肺癌患者中，高达38%的患者会有HER2免疫组化蛋白过表达。HER2过表达更多见于腺癌，且与生存数据差有关，是早期非小细胞肺癌中的的预后不良因素。不过，与乳腺癌及胃与食管腺癌不同，非小细胞肺癌中的HER2免疫组化蛋白过表达与HER2扩增之间并无相关性。有纳入1217例非小细胞肺癌病例的研究发现HER2免疫组化结果与FISH或显色原位杂交结果之间并无相关性。
就非小细胞肺癌HER2免疫组化的准确性来说，评分为2+或3+的一致率显著低于评分为0或1+者，二者一致率分别为11%、99%；总体敏感性和特异性分别为68%、89%。这些结果说明，至少在目前，HER2免疫组化还不适于在非小细胞肺癌提供HER2扩增的相关预测信息。不过，进一步研究可能会提高HER2免疫组化诊断的准确性，并更好的将HER2免疫组化中的2+、3+与原位杂交结果结合起来。
最近有研究提出，HER2免疫组化中蛋白表达在HER点突变和扩增的情况下可能都可以出现。该研究中，检出任意水平的HER2蛋白表达对于预测HER2突变来说，敏感性为38%-100%，特异性为20%-84%，具体取决于所用HER2抗体的克隆号；对于预测HER2扩增来说，免疫组化的敏感性为73%、特异性为38%-100%。
非小细胞肺癌中，具有其他致癌驱动突变（如BRAF、KRAS、NRAS、MET、EGFR）的病例和广谱致癌驱动突变均为阴性的肿瘤中均可见HER2的非特异性着色。因此，用HER2免疫组化来预测非小细胞肺癌中的HER2突变或扩增的时候，很有可能与其他的酪氨酸激酶受体驱动改变有显著相关。这些结果也说明，肿瘤中蛋白表达的潜在机制可能可以通过不同治疗方案的联合来进行靶向干预从而克服药物耐药。
欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）、NCCN、ASCO目前建议对其他靶向性致癌驱动检测结果为阴性的非小细胞肺癌进行包括HER2突变检测在内的大panel检测。临床研究中、或评估EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药评估的时候，也加入HER2扩增检测。目前来说，不建议常规对非小细胞肺癌进行免疫组化检测HER2蛋白。此外，按照ESMO的建议是需要进行HER2突变检测的，尤其是对于满足下述三条标准中两条的无法切除的非小细胞肺癌患者（II期或IV期）：（1）腺癌、或腺鳞癌；（2）从不吸烟者；（3）女性。应首选二代测序、针对20号外显子进行检测。
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往期回顾：
部分实体瘤中HER2免疫组化评估要点-简明版（一）
部分实体瘤中HER2免疫组化评估要点-简明版（二）
部分实体瘤中HER2免疫组化评估要点-简明版（三）
部分实体瘤中HER2免疫组化评估要点-简明版（四）
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