1、临床资料：患者男性，40岁。患者5个月前双侧鼻堵，左侧为重，持续性；偶有出血伴喷嚏、鼻痒，无明显流涕、头痛、头面部闷胀。口服药物治疗，效果欠佳。入院查体：体温36.5℃，脉搏77次/分，呼吸19次/分，血压108/81mmHg，神清，精神可。鼻黏膜略充血，鼻中隔偏曲，双下鼻甲肿大，双鼻道狭窄，见黄色分泌物。鼻部+上颌部CT平扫：鼻中隔左偏，双侧上颌窦、筛窦、右侧蝶窦黏膜轻度增厚。患者鼻堵症状明显，保守治疗效果差，故行手术治疗。送检组织显微镜下见异型淋巴细胞样肿瘤细胞弥漫性浸润，肿瘤细胞较小，围绕并侵入、破坏血管壁，组织大片坏死，可见核分裂象的多形性细胞，以及各种炎症细胞，如粒细胞、巨噬细胞和浆细胞等。免疫组化：CD56、CD2、CD3、TIA-1、GrB阳性，CD5、CD7、CD45RO、CD30灶阳，Ki67（约80%+）。原位杂交EBER阳性。病理诊断：（鼻中隔左侧病变）结外NK/T细胞淋巴瘤，小细胞为主。

2、讨论：结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种NK或T细胞系结外淋巴瘤，其特征是血管损伤和破坏，显著坏死，细胞毒性表型，并与EB病毒（EBV）有关。既往曾称：结外NK/ T细胞淋巴瘤，鼻型；EBV阳性结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）。1897年首次描述了进行性鼻腔坏死性肉芽肿的情况，引起鼻子和面部的快速侵袭（中线）。早期文献根据临床特征将该病命名为“鼻恶性肉芽肿”、“进行性致死性鼻肉芽肿溃疡”、“致死性中线肉芽肿”和“坏疽性肉芽肿”，根据病理特征将该病命名为“多形网状病”和“血管中心性淋巴瘤”。1982年，它被确认为T细胞淋巴瘤。1985年首次报道了这种疾病与EBV的关联。1987年，该疾病被确定为起源于NK细胞。1994年出版的修订后的欧美淋巴瘤（REAL）分类，首次将本病作为恶性淋巴瘤的一个独特亚型，称为血管中心性淋巴瘤。同年，一个比较亚洲和西方国家T细胞淋巴瘤的研讨会得出结论，鼻腔T/NK细胞淋巴瘤，也称为血管中心性淋巴瘤，是一种独特的临床病理实体。研讨会提出鼻部T /NK细胞淋巴瘤用于面部中线病变，鼻型T /NK细胞淋巴瘤用于其他解剖部位的肿瘤。2001年WHO分类将这种实体命名为结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型，后来，在2022年WHO第五版血淋巴样肿瘤分类中，“结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型”更名为“结外NK/T细胞淋巴瘤”。

ENKTL可以根据原发肿瘤的部位（不是表现）分为两种不同的临床形式：鼻型和非鼻型（鼻外）。鼻型约占80%；最初受累部位包括口腔、鼻咽部、口咽部、Waldeyer环、会厌等。鼻腔病变可向外侵入面部或侵蚀鼻底，破坏和穿孔硬腭，导致所谓“致命中线肉芽肿”的典型临床表现。可能累及局部淋巴结。晚期可发生全身性扩散，皮肤、胃肠道、肺、睾丸、肝脏、脾脏和骨髓可受累。非鼻腔亚型约占20%的病例。好发部位为鼻部ENKTL晚期常涉及的部位，即皮肤、胃肠道、睾丸、眼和其他部位。然而，对于明显非鼻腔的病例，如果在临床或影像学检查（特别是PET-CT）中发现明显或隐匿的鼻腔受累，则应将其重新分类为晚期鼻腔亚型ENKTL，而不是新生原发性非鼻腔ENKTL。

临床特征：鼻部ENKTL表现为鼻塞，有分泌物和出血。副鼻窦受累会导致感染，侵入眼眶会导致视力问题。硬腭穿孔导致鼻腔和口腔之间的沟通，严重损害进食和发声。常见B症状，骨髓浸润可伴有全血细胞减少的噬血细胞综合征。罕见累及中枢神经系统，通常发生在晚期患者。非鼻型ENKTL临床表现与弥散性鼻型ENKTL相似。

流行病学：ENKTL主要发生在东亚和中美洲和南美洲的土著人，中位年龄为52岁，男性易感（男女之比约为1.6:1）。根据国际合作非霍奇金T细胞淋巴瘤前瞻性登记研究（ICT研究）报告的最新数据，2016-2019年期间，ENKTCL占亚洲NK/T细胞淋巴瘤的28.6%。相对而言，墨西哥的占比高达40-50%，欧洲和美国的占比高达8%。虽然大多数病例好发于亚洲患者，但高加索人口占ENKTL病例的9.2%。

发病机理：ENKTL表现出复杂的基因组改变，最常见的染色体畸变是6q21-25的缺失，其中包含几个候选肿瘤抑制基因，包括PRDM1、PTPRK、HACE1和FOXO3。PRDM1在NK细胞的稳态中起作用，经常因缺失、超甲基化和突变而失活。ENKTL中发现的复发性突变包括JAK-STAT通路基因（STAT3、JAK3、STAT5B）、表观遗传调节因子（BCOR、KMT2D、ARID1A、EP300）、肿瘤抑制基因（TP53、MGA）和RNA解旋酶（DDX3X）。通过JAK/STAT的突变和磷酸化，JAK/STAT通路的组成性激活在ENKTL发病机制中起着至关重要的作用，是一个潜在的治疗靶点。其他信号通路的失调，如NF-κB和PDGFR，以及BIRC5、MYC、RUNX3、AURKA、EZH2和PD-L1等基因的过表达也被发现。免疫逃避已成为ENKTL细胞存活的关键途径，可能是LMP1或STAT3驱动的PD-L1上调的结果。

ENKTL表现出表观遗传改变，包括细胞周期调节因子（CDKN2A、CDKN2B和CDKN1A）和肿瘤抑制基因（BCL2L11、DAPK1和PTPN6）的启动子超甲基化。EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，可被JAK3磷酸化，在ENKTL中作为一种独立于酶活性的转录辅激活因子发挥作用，赋予其增殖优势。miRNAs的失调，也可能发挥致病作用，包括miR-26、miR-101、miR-146a、miR-155和miR21。

一项基因组和转录组学研究已经确定了BART miRNAs的转录缺陷和EBV整合到宿主基因组中对宿主NHEJ1的破坏。在ENKTL中已经证实了影响BART miRNAs簇的频繁基因内缺失，并可能通过上调BZLF1和BRLF1来重新激活裂解周期，同时避免病毒产生和随后的细胞裂解。提出了三种ENKTL分子亚型。TSIM亚型与JAK/STAT激活、TP53突变、NK细胞起源和PD-L1过表达有关。其特点是2型EBV潜伏期程序和EBV裂解基因BALF3的表达，可能增加基因组的不稳定性，导致恶性转化。MB亚型表现为MGA突变、MYC过表达、1型EBV潜伏期程序和预后差，而HEA亚型表现为组蛋白乙酰化、NF-κB活化和T细胞起源。在HEA亚型中，裂解基因BNFR1的表达增加，BNFR1是组蛋白伴侣复合物的伴侣，可能与DAXX相互作用，促进病毒潜伏期和细胞永生化。

组织病理学：ENKTL呈弥漫性浸润，常有但并非一定伴有凝固性坏死。血管中心性生长，致管壁损伤、纤维素样坏死是常见的。凋亡小体、坏死细胞残影、核碎屑和血性渗出易见。肿瘤细胞的细胞学谱很广，从小、中、大到间变性细胞都有。中型细胞或混合大小细胞是最常见的。小细胞核轮廓不规则，染色质密集、核仁不明显，胞质淡染，少量至中等。中等大小细胞核呈圆形或有不规则核皱褶，染色质呈颗粒状，核仁小，胞质含量中等，淡染至透明。大细胞表现为核圆形，空泡状或颗粒状染色质，有明显核仁。核分裂象通常很容易找到。在疾病进展、复发或转移时，可发生组织学进展为大的富细胞肿瘤。炎症细胞（小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和嗜酸性粒细胞）可能大量混杂，貌似炎症过程。在粘膜和皮肤部位，常见溃疡合并炎症。上皮可以显示假上皮瘤样增生，类似鳞状细胞癌。

免疫组织化学和原位杂交：在大多数情况下，肿瘤细胞对CD2、细胞质CD3ε和CD56呈阳性，而对表面CD3（如在新鲜或冷冻组织中所示）和CD5呈阴性。然而，在约20%的病例中可以看到CD56阴性免疫表型。CD43和CD45RO常呈阳性，CD7表达不恒定。其他T细胞和NK细胞相关抗原，包括CD4、CD8、CD16和CD57，通常为阴性。细胞毒性T细胞谱系的亚群通常表达CD5、CD8和T细胞受体（αβ或γδ），并且通常是CD56阴性。细胞毒性分子（如TIA1、颗粒酶B和穿孔素）呈阳性。HLA-DR、CD25、FAS（CD95）、FAS配体、CXCL13、IRF4/MUM1、pSTAT3、MATK普遍表达。罕见病例可表现出CD20的异常表达。大约一半的病例表达不同的CD30，主要在较大的细胞中。程序性死亡-1配体（PD-L1）和CD38普遍表达。EBV编码RNA（EBER）的原位杂交显示EBV在大多数淋巴瘤细胞中存在。

必要和理想的诊断标准：（1）必要标准：结外组织被形态各异的淋巴瘤细胞浸润、NK或细胞毒性T细胞表型、大部分肿瘤细胞呈EBER阳性。（2）理想标准:血管中心性生长和坏死。

预后与预测：临床分期按照Lugano分级进行分期。F-18氟脱氧葡萄糖（FDG）PET-CT是标准且准确的放射分期调查。无危险因素的I期ENKTL患者（年龄<60岁，ECOG评分0-1，LDH正常，无广泛局部侵犯）单独放疗可获得良好的预后。另一方面，具有危险因素的I期患者和II期患者通常以放化疗联合治疗作为标准治疗方案。在I-II期，早期ENKTL治疗的成功与否取决于放疗领域和剂量，这与局部控制率和预后密切相关。以L-天冬酰胺酶为基础的化疗方案在ENKTL的全身治疗中显示出最高的有效性。其中一种方案是SMILE方案（地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-天冬酰胺酶和依托泊苷），该方案在原发性III/IV期和难治性复发病例中显示出显著疗效。尽管以L-天冬酰胺酶为基础的化疗提高了反应率，但仍有大约50%的患者复发。抗PD-1抑制剂辛替利单抗在难治性复发ENKTL中显示出独特的疗效，初步结果显示总缓解率为67.9%，完全缓解率为7.1%，1年总生存率（OS）为82.1%。小样本研究的初步结果表明，彭布罗利珠单抗也可能具有良好的疗效。此外，一项II期研究表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂基达酰胺在一些患者中的有效性，使其成为难治性复发患者的潜在选择。故靶向治疗、免疫治疗或移植可能是晚期、复发/难治性ENKTL患者的选择。

病例图片：

HE染色，低倍

HE染色，高倍

免疫组化：CD56（+）

免疫组化：TIA-1（+）

免疫组化：GrB（+）

免疫组化：Ki67（约80%+）

原位杂交：EBER（+）