[导读] 编译整理：强子
人类实体瘤中HER评分方案及读数-子宫浆液性癌篇
评估HER2生物学标记状态的可能标准
与结直肠癌相似，子宫浆液性癌中的HER2生物标记评估也不那么标准化，且要比乳腺癌和胃与食管腺癌中的争议性更大。从20世纪90年代就已有子宫内膜癌中HER2生物学标记评估的相关研究，且HER2过表达的肿瘤一般临床预后差；21世纪还有一些子宫浆液性癌应用曲妥珠单抗明确有疗效的病例报道，但这些结果都不太一致。既往文献对子宫浆液性癌中HER2过表达几率的评估数据变化很大，免疫组化为14%-80%，FISH为21%-47%。此外，较早研究得出的结论还受限于纳入标本的肿瘤组织学类型混杂、病例数量少、检测方法不一致、评分标准不一致。
根据一些较新的研究，NCCN更新了相关指南，建议对HER2过表达的进展期或复发的子宫内膜浆液性癌患者卡铂-紫杉醇治疗方案中加入曲妥珠单抗。这些研究中采用的判断标准是参照2007年的乳腺癌HER2 ASCO/CAP检测指南，且证实采用30%的阈值相比乳腺指南中10%的阈值来说，前者HER2免疫组化与FISH检测HER2扩增之间的一致性更高。该研究还提出，细胞膜的侧方、基底侧着色在确定为阳性着色方面等同于环周完整的细胞膜着色，与胃和食管腺癌相似。不过，目前仍缺乏标准化检测指南和判读指南，仍持续影响临床实践中的变异性。
尽管尚无正式的建议，但2023年3月，CAP在无更具结论性数据的情况下提出了妇科来源的癌患者标本生物标志检测结果报告模版（Template for Reporting Results of Biomarker Testing of Specimens From Patients With Carcinoma of Gynecologic Origin），详见表4。按照这一模版中的标准，子宫浆液性癌特异性HER2免疫组化评分标准具有高水平的观察者间一致性， FISH解读标准与2018年临床研究中所用标准得出的一致性达99%，且敏感性稍高。这一标准对于“HER2低水平”病变的定义如何，HER靶向的抗体-药物偶联制剂在HER阳性子宫浆液性癌和HER2低水平的子宫浆液性癌中是否有效，目前还并不清楚。
表4.CAP提出的子宫浆液性癌HER检测免疫组化及FISH报告标准
备注：*是指低倍物镜下很容易查见，且见于均质、连续的浸润性肿瘤细胞；**是指必须进行追加检测（同一蜡块进行原位杂交）、或重新进行检测（如果可能的话，换新蜡块，用免疫组化或原位杂交进行检测）。
少见HER2免疫组化染色结果及原位杂交结果
如前所述，子宫浆液性癌中的侧方/基底侧细胞膜着色尤其常见，有报道称在HER2阳性病例中可高达75%，尤其多见于伴腺样分化的病例中。与胃和食管腺癌相似，子宫浆液性癌中也常见HER2表达的瘤内异质性，有些作者对此的定义是至少5%的肿瘤成分出现HER2表达强度改变至少两倍以上，据此发现子宫浆液性癌中HER2表达异质性的几率为31%至100%。HER2表达的异质性也可体现在FISH检测中基因拷贝水平的真正异质性，且有研究发现免疫组化HER2表达具有异质性的肿瘤80%以上会在FISH检测中表现出HER2基因的扩增。17号染色体多体性及单体性在子宫浆液性癌并不多见，文献中这两项数据分别为16%、2%。
图5.（A）子宫浆液性癌中HER2免疫组化的异质性；子宫浆液性癌中HER2免疫组化的基底侧/侧方细胞膜着色（B）、环周完整着色（C）。
其他妇科恶性肿瘤中的HER2生物学标记状态评估
目前，还没有随机临床研究数据支持在子宫浆液性癌之外的妇科恶性肿瘤中应用HER2靶向治疗。不过，其他妇科恶性肿瘤中已有HER2过表达的报道，且仍是一个研究热点。比如，与子宫浆液性癌中HER2过表达几率相似的结果已报道于其他高级别子宫内膜癌中：有一项纳入790个病例的研究中，证实HER2过表达可见于30%的透明细胞癌、23%的癌肉瘤、21%的高级别子宫内膜样癌、以及11%的低级别子宫内膜样癌。最近有文献发现，TP53突变与具有高级别组织学形态（子宫浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤、高级别子宫内膜样癌）的HER2扩增子宫内膜癌之间存在强相关，TP53的共突变可见于高达95%的HER2阳性病例。这些结果引发了对所有p53异常“浆液样”肿瘤进行HER2分析的相关讨论、而不是仅根据浆液样形态进行识别；后者受观察者间变异的影响较大，且可能会将有望通过HER2靶向治疗而获益的患者排除在相关治疗之外。
卵巢高级别浆液性癌中的HER2阳性率要显著低于子宫浆液性癌，其过表达/扩增几率仅为2%-4%，且HER2靶向治疗的有效率低。少数数据也提示卵巢癌肉瘤中的HER2阳性率低，具体为低于10%。
HER2过表达/扩增几率较高的情况报道于卵巢黏液型肿瘤，大多为同时有TP53突变的黏液癌。宫颈癌中HER2过表达几率低，有一项研究中发现这一比例仅为5.7%；不过，宫颈腺癌中部分亚型的HER2过表达几率可能较高。HER2过表达几率较高的情况还曾报道于外阴乳腺外Paget病，具体几率为23%至80%。有小规模的研究及个案报道称进展期的HER2阳性外阴Paget病用曲妥珠单抗治疗取得了成功，一般会合用紫杉醇；不过，针对这种情况下曲妥珠单抗效果的临床研究（NCT01427244）被撤回了，可能是因为受试者招募困难所致。外阴的鳞状细胞癌中HER2阳性率更低，约为1%-2%。
——未完待续——
往期回顾：
部分实体瘤中HER2免疫组化评估要点-简明版（一）
部分实体瘤中HER2免疫组化评估要点-简明版（二）
部分实体瘤中HER2免疫组化评估要点-简明版（三）
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