两篇综述全面介绍了IgG4相关疾病（IgG4 RD）的临床病理知识，现将主要内容编译，供参考。

背景

2001年首次发现硬化性胰腺炎患者血清IgG4浓度升高，2003年首次描述IgG4 RD。早期提出了许多名称，，2011年统一命名和诊断标准达成一致。2012年制定了组织病理学诊断标准。2015年发布了《IgG4 RD管理和治疗国际共识指导声明》，2018年提出并于2019年发表了IgG4 RD的分类标准。

公认的名称“IgG4相关疾病”反映了在受累器官中IgG4+浆细胞浸润的普遍性，以及血清IgG4升高的频率，而不是IgG4本身的致病作用。

流行病学和病理生理学

由于认识提高，日本自身免疫性胰腺炎的发病率从2007年的2.2/10万增加到2011年的4.6/10万。2009年日本IgG4 RD发病率为6.3/10万，男女比例2:1，平均发病年龄59岁。儿科病例很少见。

最初认为B细胞活化是疾病的驱动因素。然而，IgG4抗体本身并不致病，因为它不结合补体，不形成免疫复合物，而血清IgG4显著升高的其他疾病患者，如IgG4骨髓瘤，不会出现IgG4-RD的特征。最近研究表明，CD4+ SLAMF7+细胞毒性非传统型T淋巴细胞群是疾病发病机制的核心。

临床表现

IgG4 RD几乎可以累及除滑膜以外的任何器官。这种“纤维炎症”疾病表现为肿胀（浮肿）的炎性浸润和纤维化，优先累及腺体组织。图1显示了IgG4 RD在器官系统中的表现。表1显示了两个大型研究系列（日本和美国）中最常见的器官表现。

图1 各器官IgG4 RD的临床表现示意图 

表1 两项大型研究中IgG4 RD的临床特征

淋巴结病

IgG4相关淋巴结病是IgG4 RD最常见的三种表现之一，在大多数大型研究系列中累及30-60%的IgG4 RD患者（表1）。已经描述了五种病理亚型，所有亚型都显示IgG4+浆细胞增加（图2）：

（1）多中心Castleman病样：保留的淋巴结结构、淋巴窦和增生性滤泡；滤泡间区有大量成熟浆细胞，伴有一些嗜酸性粒细胞，类似于多中心Castleman病或自身免疫性疾病中的淋巴结病。

（2）反应性滤泡增生：生发中心IgG4+浆细胞增加伴嗜酸性粒细胞增多症，滤泡间区通常也是如此。

（3）滤泡间扩张模式：滤泡间区扩大，有小淋巴细胞、浆母细胞、成熟浆细胞和嗜酸性粒细胞，可能类似于淋巴瘤（如血管免疫母细胞淋巴瘤）。病例如图2A-C。

（4）生发中心样渐行性转化：散在分布的较大的或转化的含有浆细胞的滤泡。病例如图图2D和E。

（5）炎性假瘤样：淋巴结被纤维炎性浸润和梭形纤维化部分抹去；这种亚型对淋巴结IgG4-RD最有特异性。病例如图图2F。

图2 IgG4-RD的淋巴结。A和B：滤泡间模式，成熟浆细胞，许多表达IgG4，分布在良性滤泡之间。（A：HE染色；B：IgG4免疫染色）。C：另一例滤泡间模式（HE染色）。D和E：生发中心样渐行性转化，生发中心有浆细胞。（D：HE染色；E：IgG4免疫染色）。F：肿块样病变（炎性假瘤）伴致密纤维化和滤泡增生（HE染色）。

嗜酸性粒细胞增多症

大约40%的IgG4 RD患者有外周血嗜酸性粒细胞增多症，通常伴有哮喘和过敏。

多克隆高丙种球蛋白血症

正如嗜酸性粒细胞增多症，IgG4 RD代表了高丙种球蛋白血症患者的一个重要的新诊断。

IgG4 RD的重要类似疾病

IgG4 RD的临床和实验室特征与许多其他血液病（包括淋巴瘤、浆细胞肿瘤和组织细胞疾病）相重叠（表2）。

表2 类似IgG4 RD血液学表现（淋巴结病、嗜酸性粒细胞增多症和多克隆高丙种球蛋白血症）的疾病

*尽管在这些疾病中已经描述了IgG4+浆细胞增加，但绝对计数和IgG4/IgG比值远低于阈值，或者没有发现IgG4 RD的席纹状纤维化和闭塞性静脉炎等其他关键特征。EO，嗜酸性粒细胞；HGG，高丙种球蛋白血症；IgG4-LAD：IgG4淋巴结病；CRP：C反应蛋白；ACE：血管紧张素转换酶。

诊断和分期

仔细的病史和彻底的体检，注意腺体肿胀的增减史、干燥症状和不明原因的胰腺炎或黄疸等线索，必须伴随血清蛋白研究。疾病的组织学确认至关重要，一旦确诊，评估症状和亚临床器官受累的调查，如早期腹膜后纤维化和蛋白尿，对于管理计划非常重要。表3总结了建议的实验室和影像学检查。

表3 IgG4 RD的诊断和分期 

血清蛋白研究

大约70%的IgG4 RD患者血清IgG4水平升高。血清IgG亚类应结合血清蛋白电泳进行研究，以排除单克隆副蛋白。血清IgG4水平的诊断灵敏度为83-97%，特异性为60-85%，一般临界值为“高于正常上限”。

病理学

IgG4 RD的明确诊断需要组织病理学证实，但自身免疫性胰腺炎除外，其放射学特征（胰腺弥漫性“香肠状”增大，边界无特征，延迟增强，有或没有包膜状边缘或“晕圈”）可能足够特异，不需要活检。

组织中IgG4 RD的三个主要组织学特征是：（1）富含IgG4+浆细胞的致密多克隆淋巴浆细胞浸润；（2）纤维化；以及（3）闭塞性静脉炎。

关于淋巴浆细胞浸润，每个高倍视野（hpf）的IgG4+浆细胞数量因组织部位而异，从脑膜的>10/hpf到皮肤的>100/hpf。无论在哪个部位，IgG4-RD中IgG4+/IgG+浆细胞的比例均>40%。

纤维化是诊断IgG4-RD的组织学要求，应至少局部呈席纹状排列。席纹状纤维化是一种旋转的“车轮状”纤维化模式，可能呈斑片状分布，因此，小活检可能会遗漏。

在IgG4 RD的闭塞性静脉炎中，静脉通道被炎性淋巴细胞浸润所闭塞。专家建议寻找动脉/小动脉，其中伴随的静脉血管不太明显，实际上可能已被炎症浸润所取代；弹性蛋白染色可能有助于识别完全消失的血管。

其他组织病理学特征包括静脉炎伴管腔闭塞和嗜酸性粒细胞数量增加。

IgG4-RD罕见骨髓受累，很少出现闭塞性静脉炎和梭形纤维化（不要与骨髓纤维化混淆）。IgG4+浆细胞可能没有显著升高，或者这些发现可能只是局部性的。IgG4 RD的模式在骨髓中尚未得到很好的确立，但一旦排除浆细胞肿瘤，成熟浆细胞的存在将支持骨髓受累（图4）。

图4 IgG4 RD累及骨髓。两例都显示成熟的浆细胞遍布骨髓。辅助研究证实这些浆细胞是多克隆，排除了浆细胞肿瘤（A和C：HE染色；B和D：IgG4免疫染色）。

影像学和分期

一般来说，只有有临床或放射学证据表明受累的器官才可能在活检中显示出诊断特征，因此活检应针对受累的器官。影像学上有蛋白尿或肾脏病变的患者可能需要肾脏活检，肾脏受累可能表现出两种不同的组织学模式：80%的病例为低补体肾小管间质肾炎，20%的病例为膜增殖性肾小球肾炎。对于受累器官不适合活检的患者，应考虑进行小涎腺（唇）活检。一项针对66名疑似IgG4 RD患者的研究报告称，唇涎腺活检的敏感性为55%，特异性为100%。

治疗

类固醇是大多数患者的一线治疗方法。已证明利妥昔单抗对IgG4 RD非常有效，在一项前瞻性试验中，反应率为97%（30名患者中有29名），但缓解期较短，复发率较高。

许多新兴的治疗选择显示出前景，如，人源化抗CD19抗体（Xmab®5871），氟达拉滨和利妥昔单抗、苯达莫司汀和利妥西单抗等淋巴瘤化学免疫治疗方案。Elotuzumab是一种诱人的药物。对于患有严重特应性疾病或哮喘且IgE水平升高的患者，奥马珠单抗的抗IgE治疗也是一种潜在的治疗方法。

结论

IgG4 RD是血液学家必需认识的重要疾病，这既是因为其常见的淋巴结病、嗜酸性粒细胞增多症和多克隆高丙种球蛋白血症的血液学表现，也是因为其与其他血液炎症和肿瘤疾病的重叠。当怀疑IgG4 RD时，血清IgG亚类检测是一种简单、非侵入性的筛查试验。明确诊断都需要组织学检查，最好是在淋巴结或骨髓以外的受累器官中活检，以确认IgG4-RD并排除其许多类似疾病。早期识别和使用类固醇、利妥昔单抗或其他免疫抑制疗法治疗对于预防纤维化、主动脉炎和肾功能衰竭等并发症至关重要。

关键知识点

•IgG4 RD是嗜酸性粒细胞增多症、淋巴结病和多克隆高丙种球蛋白血症的重要原因。

•IgG4 RD的其他常见表现包括自身免疫性胰腺炎、梗阻性黄疸、眼眶假瘤、泪腺和涎腺肿胀、腹膜后纤维化和肾小管间质肾炎。

•疑似IgG4-RD的患者应进行血清蛋白电泳和IgG亚类评估。约70%的病例血清IgG4水平升高。血清IgG4轻度升高（1.5-5g/L）是一种非特异性发现，但显著升高的水平（>5g/L）对IgG4-RD的特异性为90%。

•确诊需要根据国际共识标准进行组织学确认，包括密集的淋巴浆细胞浸润、梭形纤维化和闭塞性静脉炎。IgG4+浆细胞的数量必须增加，IgG4:IgG浆细胞比率>40%。

•早期识别和诊断至关重要，因为患者在疾病早期通常对类固醇或利妥昔单抗反应良好，但纤维化疾病和慢性胰腺炎等晚期并发症通常是不可逆的。

附1 关于IgG4 RD病理学的共识声明^a

a应当注意的是，对于lgG4相关疾病的整个谱系，并没有特征性临床表现，也没有公认的诊断标准。结合临床数据才是最重要的。在泪腺中，席纹状纤维化和闭塞性静脉炎可能都不存在。因此，符合IgG4 RD的1项组织学特征可能有助于诊断泪囊炎。淋巴结、肺和口腔黏膜除外。b有人提出，主动脉标本的最低标准应为>50%。c适用于以下标本：泪腺、唾液腺、肺（sp）、胸膜、主动脉、肝（sp）、胆管（sp），胰腺、肾、腹膜后。

缩写：b，活检；sp，手术标本。

附2 IgG4 RD的综合诊断标准

a来自参考文献[4]。综合诊断标准旨在帮助全科医生和其他非专科医生进行IgG4 RD临床诊断时所需的最低共识。在根据综合诊断标准没有IgG4 RD明确诊断的患者中，应采用IgG4 RD的器官特异性标准。临床病理相结合至关重要，包括每个器官的恶性肿瘤与可能类似lgG4 RD的疾病（如干燥综合征、原发性硬化性胆管炎、Castleman病、继发性腹膜后纤维化、韦格纳肉芽肿病、结节病和Churg-Strauss综合征）。

参考文献

1.        IgG4-related disease: what a hematologist needs to know. Chen LY, Mattman A, Seidman MA, Carruthers MN. Haematologica. 2019;104:444–455.

2.        Immunoglobulin G4–Related Disease: What an Allergist Should Know. Carballo I, González-Quintela A, Sopeña B, Vidal C. J Investig Allergol Clin Immunol 2021; Vol 31(3) : 212-227

3.        Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Deshpande V, Zen Y, Chan JK, Yi EE, Sato Y, Yoshino T, et al. Mod Pathol. 2012;25:1181-92.

4.        Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease (IgG4-RD), 2011. Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, Kawano M, Yamamoto M, Saeki T, et al. Mod Rheumatol. 2012;22:21-30.

——完结——

往期回顾：

胰腺炎还是胰腺癌？

胰腺炎还是胰腺癌？（续1）

胰腺炎还是胰腺癌？（续2）IgG4相关疾病的病理诊断