（二）转移至乳腺的癌或来源未明癌的免疫组化

乳腺肿瘤中，乳腺原发的癌要远远多于转移，但准确鉴别出转移性肿瘤对于患者的准确治疗具有重要意义。恶性肿瘤转移至乳腺，男女均可出现，年龄分布宽泛，具体瘤种涉及淋巴瘤、黑色素瘤、癌、肉瘤。对于成年男性和女性来说，非淋巴造血系统肿瘤转移至乳腺者最常见微黑色素瘤，其次为肺癌。这些瘤种、加之转移性高级别浆液性癌、前列腺癌、胃肠道和胰腺的腺癌，与乳腺原发癌之间都存在免疫组化特征的重叠，且可能会造成重要的诊断陷阱。这种情况下的关键是免疫组化要有针对性，才能确定和区分出乳腺的转移性恶性肿瘤：具体应包括鉴别诊断中所涉及病种推测为阳性及阴性的部分指标，可参阅表1。

表1.乳腺内肿瘤来源确定常用免疫组化指标及相关陷阱

需要指出的是，对于一个乳腺肿瘤来说，并非总是需要免疫组化来证实为乳腺原发。肿瘤的形态学、存在原位癌、临床表现，可能就足以做出判断。不过，如果已知临床有非乳腺的癌病史、或有来源未明的广泛转移性病变，则应考虑到转移至乳腺的可能。全面的临床病史分析，再怎么强调都不为过。

当然，乳腺肿瘤出现某些特殊形态学表现时，病理医生要考虑到转移的可能，详见表2。

表2.乳腺肿瘤应考虑转移可能的特殊形态学表现

1.黑色素瘤

黑色素瘤在形态学及免疫组化方面和乳腺的高级别癌都存在重叠，尤其是三阴型乳腺癌。腋窝淋巴结或乳腺肿瘤表现为低分化、高级别上皮性肿瘤的时候，要考虑到黑色素瘤可能。

支持黑色素瘤诊断的免疫组化标记有HMB45、Melan A、MiTF、S100、SOX10。对于促纤维组织增生性黑色素来说，S100和SOX10要比HMB45、Melan A、MiTF更为敏感，因此要确定为黑色素瘤的时候，相关免疫组化指标要包括S100和SOX10。不过，这种情况下的一个显著诊断陷阱就是ER阴性的高级别乳腺癌，因为三阴型乳腺癌和黑色素瘤都可以是SOX10+、S100+。SOX10和S100还可表达于颗粒细胞瘤，而该肿瘤也可以发生于乳腺。实际工作中，一定要注意加做至少一项广谱CK免疫组化（如AE1/AE3、34βE12、CAM5.2），因为三阴型乳腺癌会有CK阳性而黑色素瘤则为阴性。

图5.黑色素瘤转移至乳腺。转移性黑色素瘤可表现为高级别核、核内假包涵体、常见核分裂、有黑素颗粒（A）；免疫组化方面，黑色素瘤不表达广谱CK（B，CAM5.2），但可胞质弥漫表达HMB45（C）、细胞核表达MiTF（D），细胞质和细胞核表达S100（E），细胞核表达SOX10（F）。

2.肺腺癌

所有组织学类型的肺癌都可以转移至乳腺，且肺腺癌在形态学上与低级别及高级别乳腺癌均存在重叠。免疫组化方面，肺腺癌细胞核表达TTF1、胞质表达Napsin A，这在乳腺癌中仅为罕见结果。乳腺内的高分化、有腺体形成的癌却表现为ER阴性，此时尤其要注意考虑转移性肺腺癌，因为绝大部分低级别的乳腺癌都是ER阳性的。不过，肺腺癌也可表达ER和GATA3，因此这一鉴别中一定要加入TTF1（加或不加Napsin A）。

图6.肺腺癌转移至乳腺。（A、B）明确的腺体、筛状结构、有促纤维组织增生，类似乳腺癌；免疫组化检测，细胞核表达TTF1（C），胞质表达Napsin A（D）；但也有GATA3的细胞核阳性（E）、ER阳性（F），这是转移性乳腺癌诊断中的一个陷阱。

3.高级别浆液性癌

女性生殖道来源的高级别浆液性癌大部分都呈微乳头状结构且ER阳性，这些特点与乳腺的微乳头状癌有重叠。不过，与ER阳性乳腺癌相反，高级别浆液性癌一般不表达mammaglobin及GCDFP-15。高级别浆液性癌细胞核表达PAX8及WT-1，但这两项指标无一是完全特异的：PAX8还表达于肾细胞癌，WT-1和PAX8均可表达于间皮瘤，当然这两种肿瘤的形态学与微乳头状癌之间一般并不相似。

图7.卵巢高级别浆液性癌转移至乳腺。（A）伴微乳头状结构的高级别浆液性癌，类似乳腺微乳头状癌，且这两种肿瘤都可以ER阳性。不过，高级别浆液性癌不表达mammaglobin（B），而PAX8（C）和WT-1（D）为细胞核弥漫强阳性。 

需要指出的是，WT-1也表达于部分乳腺癌，尤其微乳头状亚型。在高级别卵巢癌与乳腺癌的鉴别方面，PAX8要比WT-1更为特异。不过，PAX8的特异性也会根据所用抗体克隆号的不同而不同。对于乳腺或腋窝微乳头状癌的鉴别诊断来说，一定要包括“乳腺”来源的标记（如GATA3或GCDFP-15）及“女性生殖道”来源的标记（如PAX8）。

4.前列腺癌

前列腺癌转移至乳腺会类似原发乳腺癌，是因为其腺体结构、筛状表现、乳头状结构。前列腺癌不表达ER、GATA3、GCDFP-15和mammaglobin，但一般会有胞质PSA阳性、胞质顶端颗粒状表达P501S、细胞核表达NKX3.1。

图8.前列腺癌转移至乳腺。（A、B）前列腺癌也表现为腺性、筛状、乳头状结构，会类似原发的乳腺癌。免疫组化方面，前列腺癌一般会胞质阳性表达PSA（C），细胞核表达NKX3.1（D）及P501S。 

NKX3.1为雄激素调节肿瘤抑制因子基因，该标记的免疫组化阳性对于前列腺癌具有较高的敏感性和特异性。NKX3.1在确定转移性治疗耐药、和/或高级别前列腺癌方面尤其有帮助，因为这类肿瘤常不表达PSX和P501S。

此外，PSA阳性还可见于相当一部分乳腺癌（20%-40%）。虽然NKX3.1的确可见于少数乳腺癌，尤其是小叶癌、ER阳性的癌、雄激素受体阳性的癌，但乳腺癌中表达NKX3.1的时候一般阳性程度比前列腺癌弱，且不那么弥漫。所以在这方面鉴别的时候，NKX3.1仍需纳入相关鉴别诊断指标。

图9.乳腺癌中的NKX3.1表达。（A）浸润性小叶癌，形态学为黏附性差的瘤细胞呈单行或单细胞排列，细胞核可弥漫表达NKX3.1（B）。（C）男性浸润性导管癌，形态学为表现不一的腺体形成，也可有细胞核NKX3.1表达（D）。

5.胰腺癌

胃肠道及胰腺来源的印戒细胞癌及形成腺体的癌转移至乳腺，可分别类似乳腺原发的浸润性小叶癌及导管癌。胃肠道腺癌及很多胰腺癌免疫组化都表达CDX2，这种情况下高度特异，且很少表达于乳腺癌。此外，约半数胰腺癌会有SMAD4/DPC4的细胞核表达缺失，这是肿瘤抑制基因SMAD4/DPC4的突变及缺失所致；而乳腺癌中这一指标的表达缺失极为罕见。胃肠道及胰腺的腺癌一般不表达ER、GCDFP-15、mammagolbin。不过，GATA3的表达可见于部分胰腺癌，仅GATA3阳性不足以鉴别胰腺癌和乳腺癌。与常规所述一样，也是需要一组免疫组化标记，且应包括CDX2和ER。

图10.胰腺癌转移至乳腺。（A）胰腺癌表现为不同程度的腺体形成及促纤维组织增生，类似乳腺癌。免疫组化方面，胰腺癌不表达mammaglobin（B），且部分会有细胞核CDX2阳性（C）、细胞核SMAD4/DPC4表达缺失（D；间质细胞阳性可作为内对照）。

——未完待续——

往期回顾：

旧文新读-乳腺病理中某些特殊免疫组化指标判读及陷阱（一）