第12章 淋巴造血组织增殖性疾病和肿瘤

下生殖道淋巴造血组织增生和肿瘤WHO分类表

旺炽性淋巴组织反应性增生

9680/3 弥漫大B细胞淋巴瘤NOS

9699/3 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤

9690/3 滤泡性淋巴瘤 NOS

9687/3 伯基特淋巴瘤NOS

散发性伯基特淋巴瘤

地方性伯基特淋巴瘤

免疫缺陷相关伯基特淋巴瘤

9930/3 髓系肉瘤

淋巴造血组织增殖性疾病和肿瘤：简介

本章讨论累及女性生殖道（FGT）的淋巴瘤和髓系肉瘤，以及称为旺炽性淋巴组织反应性增生（fRH）的淋巴瘤样病变。在FGT是淋巴造血肿瘤唯一的或主要受累部位的病例中，可视为FGT原发。就诊时广泛播散表明FGT继发。

原发性FGT淋巴瘤少见；约占结外淋巴瘤的1%。FGT髓系肉瘤甚至比淋巴瘤更少见。淋巴造血肿瘤发生在年龄较大的妇女和女孩中，主要影响中老年人。症状不特异。肿瘤通常表现为肿块或阴道异常出血。很少病例是偶然发现。FGT淋巴瘤最常累及卵巢，其次是子宫颈、子宫体、阴道和外阴。原发性输卵管淋巴瘤非常罕见，但卵巢淋巴瘤常累及输卵管。妊娠期发生的淋巴瘤（尤其是伯基特淋巴瘤），常见FGT受累。

几乎所有原发性FGT淋巴瘤都是B细胞系非霍奇金淋巴瘤。弥漫大B细胞淋巴瘤最常见，其次是滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和结外边缘区淋巴瘤。其他类型，包括B淋母和T淋母淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤及其他外周T细胞淋巴瘤以及NK细胞淋巴瘤，都很少见。几乎所有儿童和青少年的淋巴瘤都是弥漫性高级别B细胞淋巴瘤，累及附件。FGT继发性淋巴瘤类型更为多样（见表12.01）。

图12.01 卵巢B淋母白血病/淋巴瘤。灰褪色组织伴黄色坏死灶取代了卵巢，患者为Ph阳性B淋母白血病复发。

图12.02 B淋母白血病/淋巴瘤累及卵巢。A 肿瘤细胞呈条索状排列伴硬化，貌似癌或性索间质瘤。B 小到中等母细胞，点彩状染色质，核仁小，胞质稀少。

表12.01 女性生殖道（FGT）的淋巴造血肿瘤

01. 旺炽性淋巴组织反应性增生

定义

旺炽性淋巴组织反应性增生（fRH）是一种致密的、似乎非典型的淋巴浸润，貌似淋巴瘤。

ICD-O编码

无

ICD-11编码

无

相关命名

不推荐：假性淋巴瘤；淋巴瘤样病变

亚型

无

部位

fRH最常见于子宫颈，较少发生在子宫内膜，很少发生在外阴。

临床特征

RH几乎总是发生在绝经前妇女；可能表现为阴道出血或性交后出血，也可能是鳞状细胞异型增生检查工作中的偶然发现。

流行病学

流行病学尚不清楚。

病因

fRH可能发生在感染（EBV、沙眼衣原体、HIV或HPV）、使用宫内节育器以及手术后。

发病机制

fRH是反应性炎症过程

大体检查

子宫颈可能被腐烂易碎，但病变通常是浅表，大肿块非常少见。

组织病理学

fRH位于表面，伴或不伴溃疡，仅延伸到宫颈壁内数毫米。fRH由大小不一的淋巴样细胞呈多形态^*浸润，包括免疫母细胞，混杂浆细胞和中性粒细胞。外观可能令人担忧（提示淋巴瘤），但病变仅位于表面令人放心。免疫染色显示B细胞、T细胞和多型性^**浆细胞的混合。通常存在更典型的慢性子宫颈炎或子宫内膜炎的背景。病变可能显示克隆性IGH重排，但并不意味着淋巴瘤，患者在随访中保持无病状态。

译注：

* polymorphous多种形态的。比较：pleomorphism多形性。

** polytypic 多种类型的，含意相当于多克隆性。

细胞学

有多形态炎症性浸润。

诊断分子病理学

无临床相关性

诊断标准

必要标准：表面分布；缺乏硬化；没有肿块病变的证据；多形态淋巴样浸润

分期

无临床相关性

预后和预测

fRH是良性病变。

图12.03反应性淋巴样增生。A 密集的表面淋巴样浸润具有特征性。B 高倍，可见大量的免疫母细胞。

图12.04子宫内膜的反应性淋巴样增生。子宫内膜组织有密集的非典型性淋巴样浸润，这是反应性淋巴增增生的特异性表现。

02. 弥漫大B细胞淋巴瘤

定义

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种大B淋巴细胞组成的克隆性肿瘤。

ICD-O编码

9680/3 弥漫大B细胞淋巴瘤NOS

ICD-11编码

2A81&XH3FE9 弥漫大B细胞淋巴瘤&成熟B细胞淋巴瘤

相关命名

无

亚型

无

部位

女性生殖道（FGT）DLBCL可累及一侧或（不太常见）两侧卵巢、子宫颈、子宫体、阴道或外阴（按频率降序排列）。卵巢淋巴瘤也常累及输卵管；孤立性输卵管受累很少见。DLBCL很少累及胎盘，通常发生在播散性疾病。

临床特征

患者最常见的症状与肿块或异常阴道出血有关。较少的患者有全身症状。卵巢淋巴瘤可能伴有腹水。大多数卵巢DLBCL患者都有卵巢外扩散，累及淋巴结、腹膜、其他生殖器官和/或远处转移。大多数子宫DLBCL都是局部疾病。在复发或播散性疾病中，DLBCL可继发性累及FGT。

流行病学

FGT原发性DLBCL发生在成年人（年龄范围很广），青少年和儿童很少见。

病因

罕见病例发生在免疫功能低下的患者，但除此之外，病因尚不清楚

发病机制

IG基因发生克隆性重排。大多数病例显示MYC、BCL2或BCL6没有重排；50%的病例有MYD88 p.Leu265Pro突变，25%有CD79B p.Tyr196突变（伴或不伴MYD88 p.Leu265Pro）。大多数MYD88突变病例具有非生发中心B细胞（非GCB）免疫表型。在所研究的少数卵巢DLBCL病例中，基因组分析揭示了GCB型和活化B细胞型突变谱。

大体检查

卵巢淋巴瘤通常形成肿块（中位大小：8-12cm）。子宫内膜淋巴瘤呈息肉样或浸润性。宫颈淋巴瘤产生大块病变，环周增大，或黏膜下、息肉样或蕈样肿块。阴道淋巴瘤引起边界不清的阴道壁增厚或硬化。子宫颈和阴道DLBCL经常侵犯邻近结构。外阴淋巴瘤形成肿块或硬结区域。

组织病理学

卵巢DLBCL广泛侵犯，不破坏卵巢表面，通常不破坏正常结构。子宫颈和阴道淋巴瘤表现为深部浸润，表面下方有带状未受累组织；被覆上皮通常完整。DLBCL NOS由中心母细胞、免疫母细胞和/或多叶核的细胞组成。肿瘤细胞可能形态条索和巢状伴硬化，从而貌似癌。梭形细胞DLBCL（梭形细胞模式或肉瘤样模式）貌似肉瘤。

罕见的FGT血管内大B细胞淋巴瘤）、罕见的卵巢浆母细胞淋巴瘤、ALK阳性DLBCL和畸胎瘤伴纤维素相关DLBCL，都有报道。

肿瘤细胞表达包括CD20在内的广谱B细胞标志物，具有GCB免疫表型（CD10+或CD10-、BCL6+、MUM1-）或非GCB免疫血型（CD10-、BCR6+、MUM1+）。梭形细胞DLBCL具有GCB表型，Ki-67增殖指数通常>50%。EBV通常不存在。

细胞学

子宫颈和阴道DLBCL的宫颈细胞学可能异常或阴性，因为表面上皮通常保持完整。

诊断分子病理学

有特指性的病例，IG基因重排或MYD88突变的分子研究可能有帮助。

诊断标准

必要标准：非典型淋巴样大细胞呈弥漫性浸润，表达B系标志物。

分期

使用Lugano分期系统。

预后和预测

卵巢DLBCL的预后与同期淋巴结淋巴瘤相似。双侧受累的卵巢DLBCL、广泛的疾病、较高的国际预后指数（IPI）和较大的肿块与较差的预后有关。局限性子宫和阴道淋巴瘤预后良好。针对癌症的手术似乎不改善预后。

图12.05 DLBCL累及输卵管。A 淋巴瘤侵犯并取代了大部分输卵管；卵巢和其他盆腔结构也受累。B 非典型大细胞，核分裂象易见。C CD20弥漫阳性。这例淋巴瘤呈非GCB免疫表型。FISH显示BCL重排，但MYC或BCL2没有重排。

03. 结外边缘区淋巴瘤

定义

黏膜相关淋巴结组织（MALT）的结外边缘区淋巴瘤（EMZL）是一种低级别原发性淋巴结外B细胞淋巴瘤，重现了黏膜相关淋巴组织的特征。它主要由小淋巴管细胞组成，包括边缘区细胞

ICD-O编码

9699/3 黏膜相关淋巴组织的结外边缘区淋巴瘤

ICD-11编码

2A85.3&XH3FE9 结外边缘区B细胞淋巴瘤，排除胃和皮肤原发&成熟B细胞淋巴瘤

相关命名

可接受：MALT淋巴瘤

亚型

无

部位

女性生殖道（FGT）内EMZL最常见的原发部位是子宫内膜；子宫内膜EMZLpwf 见，但有特征性。卵巢和/或输卵管、子宫颈、阴道和外阴的EMZL也有报道，但数量很少，难以进一步评估。FGT继发性EMZL也很少发生。

临床特征

FGT发生的EMZL通常是偶然发现。

流行病学

FGT发生的EMZL很少见，占所有原发性FGT淋巴瘤的3-5%。主要影响老年女性，中位年龄为66岁。子宫内膜EMZL影响50-90岁的女性（中位数：70多岁）。

病因

未知

发病机制

EMZL通常与感染或自身免疫性疾病有关。据报道，一例输卵管EMZL与输卵管炎有关，另一例子宫内膜EMZL发生于类风湿性关节炎患者，但总的来说，FGT的刺激因素尚不清楚。子宫内膜EMZL的FISH分析对IGH和MALT1的重排呈阴性；1例报道3三体综合征。

大体检查

子宫内膜EMZL通常无法肉眼识别，但有一例累及子宫内膜息肉。

组织病理学

一般来说，EMZL形成模糊结节状至弥漫性增殖，由CD5-、CD10-边缘区B细胞组成，伴有数量不等的浆细胞和很少大淋巴细胞。子宫内膜EMZL呈离散至融合的结节，其中单一的小淋巴细胞成群分布，核呈椭圆形至稍不规则，胞质淡染、少量至中等量，通常没有明显的淋巴上皮病变。有些病例中存在浆细胞。大淋巴细胞罕见。免疫组织化学，B细胞为主（CD20+、CD5-/弱+、CD43+、BCL2+、IgM+、IgD-、CD10-、CD23-、cycin D1-），并混杂T细胞。结节含有CD21+或CD23+滤泡树突网。一部分病例具有浆细胞分化伴轻链限制性浆细胞。与其他EMZL相比，子宫内膜EMZL具有更均匀的结节结构，缺乏反应性滤泡，更一致地共表达CD43，偶尔共表达CD5。

细胞学

无临床相关性

诊断分子病理学

通常证实IGH的克隆性重排。

诊断标准

必要标准：具有边缘区细胞形态和免疫表型的B细胞增殖。

理想标准：通过免疫表型或基因重排研究证实克隆性。

分期

使用Lugano淋巴瘤分期系统。子宫内膜EMZL几乎总是局限于子宫，大多数病例没有肌层侵犯。

预后和预测

子宫内膜EMZL患者在子宫切除术伴或不伴双侧输卵管卵巢切除术后，随访几乎总是没有疾病。有一例子宫外扩散，患者在随访期间仍存活，但疾病持续存在。另一例中在子宫切除术后6年发生高级别转化。

图12.06子宫内膜EMZL。A 低倍，淋巴样细胞形成多个拥挤的结节，位于宫内膜并浸子宫肌层。B 高倍，子宫内膜腺附近有单一的小淋巴细胞，胞质淡染。

图12.07子宫内膜EMZL，CD20显示肿瘤细胞的结节。

04. 滤泡性淋巴瘤

定义

滤泡性淋巴瘤（FL）是一种滤泡中心B细胞组成的恶性淋巴肿瘤，通常表现为滤泡结构。

ICD-O编码

9690/3 滤泡性淋巴瘤

ICD-11编码

2A80.Z&XH3FE9 滤泡性淋巴瘤，非特指&成熟的B细胞淋巴瘤

相关命名

无

亚型

无

部位

女性生殖道（FGT）最常见的部位包括卵巢/附件、外阴和阴道。

临床特征

大多数病例表现为局部肿块相关的症状和体征，似乎是原发性，但系统性FL继发性累及FGT也可能见到。

流行病学

FL占FGT所有淋巴瘤的10-20%。这种疾病影响成年人。其他流行病学特征或危险因素尚未得到很好的证实。

病因

未知

发病机制

对卵巢/附件FL的发病机制进行了最好的研究，其中确定了两个不同的生物亚群之一，其特征是原发表现和继发累及。原发性病例级别较高，通常表现为弥漫性成分，缺乏IGH/BCL2重排，而继发性病例则表现为系统性FL的典型特征，伴有IGH/BCL2重排。

大体检查

无临床相关性

组织病理学

FGT发生的FL形态学与淋巴结和其他淋巴结外部位发生者形态相当。与系统性疾病的继发性累及FGT相比，原发性卵巢病例往往具有弥漫性和滤泡生长模式的更明显混合，以及更高级别细胞学。FL细胞表达广谱B细胞标志物（CD20、CD79a）、BCL6和（可变）CD10。BCL2表达是可变的，与IGH/BCL2易位相关。

细胞学

无临床相关性

诊断分子病理学

特征性t（14；18）（q32；q21）易位通常见于FL的继发性累及，而原发性病例通常缺乏这种易位。

诊断标准

必要标准：具有滤泡中心细胞的细胞学特征的淋巴样增殖；至少局灶性非典型滤泡形成（拥挤、缺乏极性、缺乏可染小体巨噬细胞）；表达滤泡中心细胞标志物的B细胞系肿瘤。

分期

淋巴肿瘤根据Lugano分类进行分期。

预后和预测

FGT发生的FL是一种惰性疾病，其5年癌症特异性生存率为88.6%。

图12.08卵巢原发性FL。A 低倍，背靠背滤泡（插图），主要由中心细胞组成并取代卵巢组织。B肿瘤不表达BCL2，这是卵巢原发性FL的一个特征。C CD20阳性。D CD10阳性。滤泡和滤泡间B细胞均为阳性。

05. 伯基特淋巴瘤

定义

伯基特淋巴瘤（Burkit淋巴瘤，BL）是一种侵袭性B细胞淋巴瘤，其特征是常见于结外或发生急性白血病，具有高增殖活性，常有MYC易位。

ICD-O编码

9687/3 伯基特淋巴瘤NOS

ICD-11编码

2A85.6&XH3FE9 伯基特淋巴瘤，包括伯基特白血病&成熟B细胞淋巴瘤

相关命名

伯基特细胞白血病

亚型

散发性伯基特淋巴瘤；地方性伯基特淋巴瘤；免疫缺陷相关伯基特淋巴瘤

部位

女性生殖道的所有器官都可能受累，其中卵巢受累占大多数。

临床特征

患者经常出现急速增大的大块疾病。

流行病学

BL占女性生殖道淋巴瘤的5-20%。地方性BL发生在赤道非洲和巴布亚新几内亚，4-7岁儿童发病率最高。散发性BL在世界各地可见，主要发生在儿童和年轻人。免疫缺陷相关BL多见于HIV感染。

病因

传染源（如EB病毒、恶性疟原虫和HIV）、环境因素和遗传易感性是已知的共同病因。

发病机制

EBV感染是90%地方性BL病例和20-40%散发性和免疫缺陷相关BL病例的主要致病因素。BL的分子标志是通过将MYC转移到IG基因位点来解除MYC表达。基因表达谱已经确定了BL的特有的分子特征。70%的散发性BL病例中可见TCF3（E2A）和ID3突变。在5-40%的BL病例中发现MYC、CCND3、TP53、RHOA、SMARC4A和ARID1A的突变。

大体检查

BL结外累及卵巢时，可见巨大肿块。

组织病理学

BL的特征是弥漫成片的形态单一的中等大小的淋巴样细胞，高核分裂象活性和凋亡，大量可染小体巨噬细胞（导致星空现象）。肿瘤细胞表达B细胞抗原（CD10、CD20、CD22，CD79a、PAX5）、生发中心标志物（CD10、BCL6、CD38）和MYC，但不表达BCL2、CD5、CD23、CD138或TdT。Ki-67增殖指数很高，几乎为100%。

细胞学

当卵巢受累时，可能在腹水中发现肿瘤细胞。

诊断分子病理学

可以证实MYC易位。

诊断标准

必要标准：中等大小的淋巴样细胞弥漫性单一性浸润，细胞轮廓呈方形，核呈圆形，染色质呈细块状，多个核仁，胞质嗜碱性；大量核分裂象和凋亡小体；免疫表型：B细胞标记物阳性，CD10+、BCL6+、BCL2-、MYC+（>80%）和Ki-67+（>95%）。

理想标准：通过FISH证实MYC基因重排。

分期

BL按照Lugano分期系统进行分期。

预后和预测

BL是一种高度侵袭性但可能治愈（通过强化化疗）的肿瘤。不良预后因素包括晚期疾病、大块肿瘤和血清LDH水平高。

图12.09伯基特淋巴瘤。组织学特征是弥漫成片的单一的中等大小的淋巴样细胞，其中含有大量可染小体巨噬细胞，呈现所谓的星空现象。

06. 髓系肉瘤

定义

髓系肉瘤（MS）是一种由母细胞组成的肿瘤，通常是部分成熟的髓系成分，破坏并取代髓外部位的结构。

ICD-O编码

9930/3髓系肉瘤

ICD-11编码

2A60.39&XH3L40 髓系肉瘤&髓系肉瘤

相关命名

不推荐：粒细胞肉瘤；单核细胞肉瘤；髓外髓细胞瘤；绿色瘤

亚型

无

部位

女性生殖道中的任何部位都可能受累；卵巢和子宫最为常见。

临床特征

患者可能出现阴道出血、痛经或肿块。一些患者有血液和/或骨髓急性髓系白血病（AML）病史或同时发病的证据。

流行病学

流行病学特征反映了AML或其他髓系肿瘤的急变期。大约10%的急性髓系白血病患者会进展为髓系肉瘤。年龄范围广，患者的中位年龄为20-40岁。

病因

病因与AML相似。

发病机制

细胞遗传学/分子异常与AML相同。

大体检查

受累器官通常增大，切面鱼肉样，当肿瘤细胞表达髓过氧化物酶（MPO）时呈绿色。

组织病理学

这些肿瘤广泛地替代组织。常见单行排列模式和大量核分裂象。核膜薄、染色质细腻（母细胞性），细小核仁。可能夹杂粒细胞前体（如嗜酸性髓细胞）。肿瘤细胞表达粒细胞/单核细胞相关抗原：CD13、CD33、CD34（母细胞）、CD43、CD68，CD117、MPO和溶菌酶。

细胞学

Wright Giemsa或Diff Quik染色涂片可突出显示胞质颗粒。

诊断分子病理学

应根据需要进行分子分析。

诊断标准

必要标准：浸润性中等大小的母细胞，消除组织结构；免疫表达一种或多种粒细胞/单核细胞标志物。

理想标准：细胞遗传学和分子分析。

分期

需要进行AML评估

预后和预测

患者需要针对AML治疗。表现为髓系肉瘤的患者，临床结局优于AML。罹患女性生殖道髓系肉瘤的部分患者完全消退且长期生存。

图12.10 髓系肉瘤。A 子宫颈被髓样细胞形成的肿瘤块所取代。患者最初表现为阴道出血。B 高倍，显示许多未成熟的单核细胞系细胞。

图12.11 髓系肉瘤。CD68强阳性，支持髓系/单核细胞系。