第8章 子宫颈肿瘤

子宫颈肿瘤WHO分类表^5ed

1、鳞状上皮肿瘤

鳞状化生

萎缩

尖锐湿疣

8077/0 低度鳞状上皮内病变

8077/0 宫颈上皮内肿瘤，1级

8077/2 高度鳞状上皮内病变

8077/2 宫颈上皮内肿瘤，2级

8077/2 宫颈上皮内肿瘤，3级

8085/3 鳞状细胞癌，HPV相关

8086/3 鳞状细胞癌，HPV不相关

8070/3 鳞状细胞癌NOS

2、腺体肿瘤和前驱病变

子宫内膜息肉

苗勒管乳头状瘤

纳氏囊肿

隧道样腺丛

微腺体增生

小叶性子宫颈管腺体增生

弥漫性层状子宫颈管腺体增生

中肾管残余和增生

AS反应

B子宫颈管内膜异位症

输卵管子宫内膜样化生

异位前列腺组织

8240/2 原位腺癌NOS

8483/2* 原位腺癌，HPV相关

8484/2* 原位腺癌，HPV不相关

8140/3 腺癌NOS

8483/3* 腺癌，HPV相关

8482/3 腺癌，HPV不相关，胃型

8310/3 腺癌，HPV不相关，透明细胞型

9110/3 腺癌，HPV不相关，中肾型

8484/* 腺癌，HPV不相关，NOS

8380/3 子宫内膜样腺癌NOS

8980/3 癌肉瘤NOS

8560/3 腺鳞癌

8340/3 黏液表皮样癌

8098/3 腺样基底细胞癌

8020/3 未分化癌NOS

3、上皮和间叶混合性肿瘤

8930/2 腺纤维瘤NOS

中肾型腺纤维瘤

子宫颈管型腺纤维瘤

4、生殖细胞肿瘤

9064/3 生殖细胞肿瘤NOS

9080/0 成熟性畸胎瘤NOS

9084/0 皮样囊肿NOS

9071/3 内胚窦瘤

9071/3 卵黄囊瘤NOS

9100/3 绒癌NOS

形态学编码来自肿瘤疾病国际分类第3版第2次修订（ICD-O-3.2)。

/0良性肿瘤；/1非特指、交界性或不确定行为；/2原位癌和Ⅲ级上皮内肿瘤；/3恶性肿瘤，原发部位；/6恶性肿瘤，转移部位。肿瘤登记一般不用代码/6。

这个版本来自WHO分类前一版的修订，考虑到我们对这些病变理解的改变。

* 2020年6月IARC/WHO委员会批准用星号标记

以下为旧版分类，供学习比较

子宫颈肿瘤WHO分类表^4ed

1、上皮肿瘤

1.1鳞癌和前驱病变

鳞状上皮内病变

低度鳞状上皮内病变 8077/0

高度鳞状上皮内病变 8077/2

鳞状细胞癌，非特殊型（NOS） 8070/3

角化型癌 8071/3

非角化型癌 8072/3

乳头状癌 8052/3

基底样癌 8083/3

湿疣性癌 8051/3

疣状癌 8051/3

鳞状-移行细胞癌 8120/3

淋巴上皮瘤样癌 8082/3

1.2良性鳞状上皮病变

鳞状化生

尖锐湿疣

鳞状上皮乳头状瘤 8052/0

移行细胞化生

1.3腺癌和前驱病变

原位腺癌 8140/2

腺癌 8140/3

子宫颈管腺癌，普通型 8140/3

黏液性癌，非特殊型（NOS） 8480/3

胃型 8482/3

肠型 8144/3

印戒细胞型 8490/3

绒毛状腺癌 8263/3

子宫内膜样腺癌 8380/3

透明细胞癌 8310/3

浆液性癌 8441/3

中肾管癌 9110/3

混合性腺癌-神经内分泌癌 8574/3

1.4良性腺上皮肿瘤和瘤样病变

子宫颈息肉

苗勒上皮乳头状瘤

纳氏囊肿

隧道样腺丛

微腺体增生

小叶状子宫颈腺体增生

弥漫性层状子宫颈管腺体增生

中肾管残余和增生

Arial Stella反应

子宫颈管内膜异位

子宫内膜异位

输卵管子宫内膜样化生

异位前列腺组织

1.5其它上皮肿瘤

腺鳞癌 8560/3

毛玻璃细胞癌 8015/3

腺样基底细胞癌 8098/3

腺样囊性癌 8200/3

未分化癌 8020/3

1.6神经内分泌肿瘤

低级别神经内分泌肿瘤

类癌 8240/3

非典型类癌 8249/3

高级别神经内分泌肿瘤

小细胞神经内分泌癌 8041/3

大细胞神经内分泌癌 8013/3

2、间叶肿瘤和瘤样病变

良性

平滑肌瘤 8890/0

横纹肌瘤 8905/0

其他

恶性

平滑肌肉瘤 8890/3

横纹肌肉瘤 8910/3

腺泡状软组织肉瘤 9581/3

血管肉瘤 9120/3

恶性外周神经鞘瘤 9540/3

其他肉瘤

脂肪肉瘤 8850/3

未分化宫颈肉瘤 8805/3

Ewing肉瘤 9364/3

瘤样病变

手术后梭形细胞结节

淋巴瘤样病变

3、混合性上皮-间叶肿瘤

腺肌瘤 8932/0

腺肉瘤 8933/3

癌肉瘤 8980/3

4、黑色素肿瘤

蓝痣 8780/0

恶性黑色素瘤 8720/3

5、生殖细胞肿瘤

卵黄囊瘤

6、淋巴和髓系肿瘤

淋巴瘤

髓系肿瘤

7、继发性肿瘤

子宫颈肿瘤简介

根据国际癌症研究机构（IARC）发表的数据，2018年估计有57万例宫颈癌和31.1万人死于宫颈癌。在全球范围内，宫颈癌是女性第四最常见癌症（位于乳腺癌、结直肠癌和肺癌之后）。在全球145个国家中，宫颈癌是45岁以下女性三大癌症之一。估算年化标准发病率变化很大，其范围从每10万妇女<4例（波斯湾、北欧、西欧），到每10万妇女>40例（东非）。在撒哈拉以南非洲地区的癌症相关死亡中，宫颈癌是主导死因（见图8.01）。中国是印度加一起构成宫颈癌全球负荷的三分之一以上，其中中国10.6万例，印度9.7万例。

世界卫生组织（WHO）全球消除宫颈癌倡议的宏伟目标是扩大女孩的HPV疫苗接种、筛查和治疗癌前病变，并提供浸润性宫颈癌的诊断和治疗机会。建模工作表明，在本世纪，女孩的高HPV疫苗接种率可能会对降低大多数中低收入国家的宫颈癌发病率产生重大影响，宫颈癌负荷最高的国家需要进行高水平的必要筛查。

HPV感染及其肿瘤性后续事件主导着宫颈上皮病理学，传统上认为HPV感染是宫颈癌发生所必需的。然而，越来越多地认识到显著比例的宫颈癌，特别是腺癌，与HPV无关。并且，就像其他解剖学部位，如口咽部和外阴，HPV不相关的宫颈癌比HPV相关性宫颈癌的侵袭性更强，这种特性引起临床日益重视。因此，这一版子宫颈肿瘤WHO分类与以前版本不同之处，在于把上皮性肿瘤及其前驱病变区根据HPV感染相关性进行区分。重要的是，这种改变提供了一种新分类，从而能够更准确地评估宫颈癌筛查项目中HPV检测的作用，以及HPV疫苗接种的作用。

几乎所有的宫颈鳞状细胞癌（SCC）是HPV相关。然而，尽管罕见，HPV不相关鳞癌也有描述。出于这种原因，并且努力协调下生殖道肛门部位的分类系统，目前把鳞状细胞病变进一步分为HPV相关和HPV不相关SCC两类。这两类SCC不能根据形态学进行可靠的区分；需要p16免疫染色或HPV检测。尽管宫颈HPV不相关SCC占比非常低，并且目前HPV相关SCC和HPV不相关SCC没有差异性治疗措施，但是仍然建议病理报告中记录宫颈SCC的类型（HPV相关SCC或HPV不相关）。实际工作中没有条件作出这种区分时，形态学诊断不加区分这两种类型也是可接受的。没有证据表明HPV不相关SCC存在前驱病变，因此鳞状上皮内病变归入单一的HPV相关SCC的前驱病变。

最近在全面研究确定无疑地表明，尽管大多数子宫颈管腺癌与HV感染相关，但有相当比例的少数病例并不相关。新分类认可这种情况，通过区分HPV相关和HPV不相关腺癌，并把后者进一步分类为胃型、透明细胞型、中肾型和子宫内膜样型。原位腺癌再分为HPV相关和HPV不相关两组。重要的是，要强调绝大多数表现为子宫内膜样形态的腺癌代表HPV相关腺癌伴黏液丧失，并且这些肿瘤根据必要标准和理想标准应分类为HPV相关腺癌，例如典型的形态学特征加上弥漫性p16免疫染色。真正的子宫内膜样癌应当仅在HPV腺癌及其他类似病变（如，子宫内膜癌的延伸）被严格排除后才能诊断。

新版分类中删除了浆液性癌，因为没有证据表明它可以原发于宫颈。腺癌NOS也被删除，因为鼓励病理医生把所有的宫颈腺癌报告为HPV相关或HPV不相关腺癌。

腺纤维瘤罕见，有争议，在新分类中也被删。一方面，其鉴别诊断主要包括良性子宫内膜或宫颈的息肉伴少见形态（局灶分叶状结构、腺体周围的间质细胞量增多、腺腔内间质突起），另一方面，需要鉴别腺肉瘤，其需要少量核分裂活性。这些病变比腺纤维瘤更常见，并且腺纤维瘤的诊断需要小心；只有在子宫切除标本才能诊断；只有间质细胞丰富、腺体周围袖套状生长、无核分裂象时才能诊断。

新版分类的其他改变包括2018年宫颈癌FIGO 分期系统的更新。这次更新含有重大改变，包括只根据间质浸润深度来分配IA期疾病，把IB期再分为三个大小类别，以及把淋巴结转移（影像学或病理学识别）合并入III期。

宫颈的神经内分泌肿瘤（NET）放在第11章：神经内分泌肿瘤。淋巴样肿瘤放在第12章：淋巴造血增殖和肿瘤。上皮和间叶混合性肿瘤放在本章，但间叶性肿瘤放在第13章：下生殖道间叶性肿瘤，把所有的下生殖道间叶性肿瘤作为一个整体进行分类和讨论。与此类似，把黑色素细胞病变放在第14章：黑色素细胞病变；把转移性疾病放在第15章：转移。第16章：女性生殖道的遗传学肿瘤综合征包括宫颈的与遗传性肿瘤综合征相关的肿瘤，如P-J综合征中的胃型腺癌。

某些间叶性肿瘤几乎总是局限于一个部位，并且放在最常见发生部位的章节；见第一章：卵巢肿瘤，和第6章：子宫肿瘤。另外，血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）和炎性肌纤维母细胞肿瘤罕见于子宫外，因此放在子宫这一章--见血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）（原书第296页）和炎性肌纤维母细胞肿瘤（原书第298页）。

图8.01 2018年估计的年化标准发病率（全球），宫颈癌，所有年龄

1、鳞状上皮肿瘤

01. 鳞状化生

定义

鳞状化生是一种复层鳞状上皮取代单层子宫颈管腺上皮的过程。

ICD-O编码

无

ICD-11编码

GA15.Y 子宫颈其他特指性获得性异常

相关命名

不推荐：非典型不成熟鳞状化生

亚型

无

部位

化生起始于鳞柱交界区外翻的腺体组织，并向子宫颈管延伸。衬覆化生上皮的区域，在阴道镜下可识别为转化区。

临床特征

阴道镜下，鳞状化生区域称为转化区，并以原始的（宫颈外口）和新生的鳞柱交界区为边界。

流行病学

化生是一种常见的生理现象，这种良性过程与HPV不相关。主要与初潮后和妊娠期间雌激素刺激和阴道PH值变化有关。

病因学

未知。

发病机制

化生起始于鳞柱交界区附近的外翻的柱状腺上皮，此处最常见储备细胞发生。第一步涉及柱状上皮下方的储备细胞增殖，后续形成数层厚度的不成熟化生上皮。在雌激素刺激下，中层和表层细胞随后变得糖原化，最终形成厚层的成熟鳞状化生。

大体检查

阴道镜下，通过存在腺体开口，成熟性化生上皮可区分原始外翻鳞状上皮。

组织病理学

完全成熟的化生上皮与原始鳞状上皮可能无法区分，但鳞状化生下方存在子宫颈管腺体。

细胞学

化生性鳞状细胞呈小的多角形细胞，核一致，卵圆形，核膜光滑。单个细胞可能令人担心HSIL。缺乏核深染和存在光滑的核轮廓是有用的特征，支持良性。

诊断性分子病理学

无临床相关性

诊断标准

必要标准：下方间质内子宫颈管腺体（组织学）；无显著非典型和核分裂象活性（组织学）；细胞学，只有小的多角形细胞伴一致的卵圆形核且核膜光滑和胞质致密，支持明确诊断为化生。

必要标准：不成熟化生上皮伴轻度非典型的病例，p16阴性可区分薄层HSIL；涂片诊断为意义不明的非典型鳞状细胞（ASCUS）时，p16/Ki67双染有助于正确诊断。

分期

无临床相关性

预后和预测

鳞状化生是良性过程，而大多数癌是经由不成熟和成熟化生上皮的HPV感染后HSIL而发生。肿瘤转化时被感染的化生上皮的成熟程度决定了HSIL形成的模式（不成熟化生感染后呈薄层HSIL，成熟鳞状上皮感染后呈厚层HSIL）。

图8.02 正常子宫颈管黏膜和储备细胞增殖。A 子宫颈管柱状黏液性细胞和位于基底的一排储备细胞。B 储备细胞增殖。位于基底的储备细胞增殖，形成1-2层细胞。C 位于柱状上皮下的一排储备细胞CK17免疫染色阳性。D 单个储备细胞。鳞状化生的第一步，是柱状子宫颈管细胞下的储备细胞发生，以p63免疫染色显示。

8.03 鳞状化生。A 不成熟鳞状化生。鳞状化生累及子宫颈管表面和一个腺体。这种厚层鳞状上皮缺乏成熟/糖原沉积。注意没有柱状上皮、核分裂象活性和非典型。B 成熟鳞状化生。厚层的、非角化的、糖原化的鳞状上皮，下方间质含有子宫颈管腺体。

图8.04 鳞状化生。发生在移行区的成熟鳞状上皮与子宫颈管粘膜之间，特征为均匀分布的圆形核和中等量致密胞质。

图8.05 鳞状化生。鳞化细胞核居中，圆形核，胞质致密，有明显的胞质边界。

02. 子宫颈萎缩

定义

子宫颈萎缩是一种鳞状上皮的丢失和缺乏，与雌激素低下有关。

ICD-O编码

无

ICD-11编码

GA15.Y 子宫颈其他特指性获得性异常

相关命名

无

亚型

无

部位

宫颈

临床特征

宫颈萎缩无症状，伴有阴道萎缩的相关症状。阴道镜下无腺体外翻，因为移行区和鳞柱交界区重新定位至子宫颈管内部。由于上皮下方存在瘀点出血，薄的、易脱落的鳞状黏膜显得苍白。

流行病学

萎缩发生在青春期前、更年期后，绝经期和抗雌激素治疗（包括少见的口服避孕药）。

病因学

雌激素低下是萎缩的原因。

发病机制

缺乏雌激素时，鳞状上皮的副基底层上方的角质细胞不再成熟。

大体检查

无临床相关性

组织病理学

上皮仅有数层细胞厚度，由副基底层细胞组成，少量淡染的灰/蓝色胞质和轻微增大的一致的核，核大小和排列方向仅有轻微差异。向表层细胞的糖原化成熟不再发生。通常无核分裂象。重度萎缩上皮可能有致密的中性粒细胞浸润，偶尔伴有上皮内水肿（海绵形成），随后成片脱落。退变和再生改变可能明显，偶有核深染和/或核轮廓不规则。萎缩的鳞状角质细胞可能显示核周空晕（假挖空细胞）。萎缩可能貌似薄层或萎缩性鳞状上皮内病变。萎缩性鳞状上皮呈p16阴性，Ki67增殖指数低。

细胞学

萎缩表现为单层平铺的片段或单个副基底层细胞为主。核一般增大，可能深染，但呈圆形至卵圆形且形态一致，核膜光滑，染色质均匀。背景有颗粒碎屑、炎症、无定形嗜碱性物质和退变性角化不全细胞，在萎缩性阴道炎背景下，可能貌似肿瘤素质。

诊断性分子病理学

无临床相关性

诊断标准

必要标准：薄的复层上皮，无成熟和核分裂象。

必要标准：具有非典型的病例，p16阴性或斑片状染色且Ki67增殖指数低。

分期

无临床相关性

预后和预测

局部使用或系统性激素治疗可以使萎缩逆转或改善。使用雌激素后重复活检或制作涂片会发现成熟，并且显著降低非典型。

图8.06 A 宫颈萎缩。萎缩的细胞学表现。B 萎缩。上皮仅有数层细胞厚度，由副基底层细胞组成，无成熟。

03. 宫颈鳞状上皮内病变

定义

宫颈鳞状上皮内病变（SIL），又称为宫颈上皮内肿瘤（CIN，以前翻译为宫颈上皮内瘤变），是HPV感染驱动的鳞状上皮增殖，显示成熟异常和/或病毒性细胞改变，病变不超出基底膜。它们分为低度SIL（LSIL）和高度SIL（HSIL）。

ICD-O编码

8077/0 低度鳞状上皮内病变

8077/2 高度鳞状上皮内病变

ICD-11编码

2E66 宫颈原位癌

2E66.0 宫颈上皮内肿瘤，II级

2E66.1 宫颈上皮内肿瘤，III级

2E66.Z 宫颈原位癌，非特指

&XN8JY 人乳头瘤病毒

相关命名

LSIL （尖锐湿疣/CIN1）

可接受：轻度鳞状上皮异型增生；挖空细胞非典型；挖空细胞病

HSIL （CIN2）

可接受：中度鳞状上皮异型增生

HSIL （CIN3）

可接受：重度鳞状上皮异型增生；鳞状细胞原位癌

亚型

宫颈上皮内肿瘤，1级；宫颈上皮内肿瘤，2级；宫颈上皮内肿瘤，3级

部位

SIL位于宫颈鳞状上皮黏膜，最常见来自移行区。特别是HSIL，尤其好发于鳞柱交界区。

临床特征

宫颈SIL是无症状病变，通过细胞学和阴道镜筛查而发现，或通过3-5%稀醋酸而肉眼可见（醋白试验）。阴道镜下可识别的特征包括醋白改变、碘阴性、镶嵌现象和点状。阴道镜下，表现为非典型血管加上主要改变，如快速醋白反应和粗糙镶嵌/点状改变。

流行病学

SIL的流行病学与HPV感染有关联，高峰发病率见于年轻妇女，此后数十年持续降低。20多岁妇女HPV DNA检测率高达80%，60多岁时降至5%。在高收入国家的复查人群中，LSIL的横断面流行率为5-10%，HSIL为0.5-1%。HSIL通常比LSIL更年长，但有很大重叠。青少年感染HPV一两年曾发现HSIL。重要的是，青少年和年轻女性HSIL（CIN2）消退的比例高于较年长人群。

病因学

根据定义，LSIL和HSIL都是由于HPV感染。

超过40种HPV可感染宫颈，以其中18种高危型（HR）和6种低危型（LR）为主。大多数临床上经过验证的HR-HPV检测，可评估14-18种最常见的HR类型。HPV16和HPV18这两种高危型HPV（HR-HPV），HPV6和HPV11这两低危型HPV（LR-HPV），在SIL中占据显著比例。然而，随着疫苗广泛使用，有望降低这些感染的频率，进而降低SIL的发病率。

LR-HPV可导致外生性LSIL，称为尖锐湿疣（生殖道疣）和平坦型LSIL。然而，大多数平坦型LSIL（80990%）是HR-HPV所致。所有HR-HPV相关的和极少数LR-HPV相关的LSIL具有进展为HSIL和恶性的风险，其中HPV16/18阳性病变的风险较高。相比之下，HSIL几乎总是来自HR-HPV感染。

HSIL是来自LSI的演进，还是独立发生的，目前有争议。要澄清这个问题，受到解释性差异和取样的困扰。重要的是，可以识别HSIL与LSIL存在形态学连续；然而，显微切割研究发现，其中大多数病例反应了同时发生的不同HPV类型的感染，而不是LSIL向HSIL演进。生物学上，HSIL代表一种克隆性细胞增殖，由异常表达的HPV原癌蛋白E6和E7所驱动。

发病机制

HPV DNA是致病所必需，但不足以形成SIL，因为许多HPV感染并不产生形态学可检测的病变。HPV感染在开始成熟的细胞内形成复制时，发生LSIL；而HSIL是由病毒驱动的整个上皮内克隆性细胞增殖所致。

在LSIL，病毒基因表达与鳞状分化是协调的，而HSIL中病毒基因表达与鳞状分化是分离的。HR-HPV病毒E6和E7蛋白质的不协调表达是诱导遗传学和其他细胞异常（与HSIL形成有关）的关键。E6和E7蛋白质发挥对细胞周期控制蛋白（特别是p53和RB1）的影响。HR-HPV感染后，E7和RB1之间的相互作用显著上调p16表达。LR-HPV E7蛋白质并不诱导p16过表达，这就是HR-HPV感染没有大片免疫染色的原因。

LSIL一般呈DNA稳定，增大的核通常是整倍体或多倍体。相反，HSIL中非整倍体比多倍体更常见，反应了其遗传学不稳定性。HSIL也比LSIL更频繁地显示1p和3q的DNA整合和异常。在肿瘤抑制基因的启动子区域，CpG岛超甲基化似乎对恶性进展很重要，因为这种分子特征常见于HSIL，但罕见于LSIL。

有人提出，HSIL可能主要来自鳞柱交界区的一种特殊类型细胞，它定居在移行区和柱状上皮之间，有独特的免疫组化表达。然而，也有人认为另一种观点，即HSIL可能来自化生上皮。

大体检查

大多数HR-HPV相关的宫颈SIL为平坦型，肉眼无法辨认。大体上无法区分LSIL与HSIL，并且它们可以并存。阴道镜下醋白试验有助于辨认，HISL比LSIL更明显、持续时间更长。重要的是，阴道镜取材的敏感性并不完善，因为平坦型SIL有时可能难以识别。因此，阴性活检结果不能否定细胞学检出的病变。

组织病理学

宫颈的组织学和细胞学标本都优先采用LSIL和HSIL命名。这是因为二级分类系统LSIL/HSIL比以前的三级分类CIN/1/2/3系统改进了可重复性和生物学相关性。HSIL可以进一步分类为HSIL（CIN2）和HSIL（CIN3），特别是年轻妇女（<30岁），因为有证据表明前者消退率高很多。

LSIL

LSIL特征表现为上皮下1/3层呈基底/副基底细胞增殖，并可有核分裂象活性，但通常没有非典型核分裂象，伴挖空细胞非典型，明显保持成熟/分化的特征。尽管上方2/3层细胞胞质增多并失去基底型/副基底型形态学，但核增大使得核质比升高。核深染，核膜不规则，可有双核或多核。核非典型明显，甚至出现在LSIL上皮最顶层，这种表现不足以诊断HSIL，因为仍有大量胞质。许多细胞有明显的核周空晕。空晕通常不规则，边界清楚，有致密边界，有助于区分糖原和反应性假挖空细胞。挖空细胞通常在上1/3层最明显，但可以向深层延伸。

LSIL需要鉴别多种形态学类似病变。首先，良性上皮伴反应性或炎症性特征可能貌似LSIL。已经发现，在此背景下，可能过诊断为LSIL。多达50%的活检初始诊断为LSIL的病例，未检测到HPV RNA，专家复诊时重新分类为良性/反应性病变。这种情况下，p16免疫染色无帮助，因为许多LSIL呈p16阴性；然而，直接检测HPV（如，HPV原位杂交）可能提供诊断信息。其次，HSIL，特别是中度HSIL（CIN2），与LSIL（CIN1）的区分可能具有挑战性，观察者之间一致出奇地低下，即使是专家之间也是如此。与LSIL（CIN1）相比，中度HSIL（CIN2）显示基底型/副基底型形态学的范围扩大，并且下1/3层上皮之上有核分裂象活性。然而，在斜切面上或部分上皮脱落的病例，诊断评估更复杂。HSIL几乎总是呈大片p16免疫染色，显著比例的LSIL也是如此。在缺乏p16大片染色时，HSIL是极不可能的。怀疑HSIL且形态学模棱两可的病例，p16免疫染色有帮助，特别是年轻女性（<30岁），因为在缺乏p16大片染色的情况下，应当下调分级。

HSIL

HSIL（CIN2）显示全层厚度的核异常（深染，粗块状染色质，不规则核膜），核质比升高，核分裂象活性延伸至上皮的下2/3层），但最上方细胞层的胞质较多。HSIL（CIN3）显示全层基底型/副基底型非典型，最上层与最下

层上皮对比，均无成熟分化。HSIL（CIN2）和HSIL（CIN3）都显示非典型核分裂象，散在于各个上皮，包括表浅上皮。历史上，病理学家试图识别原位癌，但这个术语已经取消，合并纳入HSIL（CIN3）。

HSIL的主要模式包括薄层HSIL、角化性HSIL、多形性HSIL，和乳头状HSIL。薄层HSIL的细胞厚度<10层。角化性HSIL与传统基底样HSIL不同之处在于，细胞显示更表面分化伴明显角化，但没有LSIL那样的挖空细胞。HSIL可有乳头状结构，即病变细胞被覆于子宫颈管乳头。然而，乳头状鳞状细胞癌如有临床上可见的病变或外生性生长模式，足以提示外生型浸润时，在没有明确的间质浸润时也可能诊断。

HSIL（CIN2）和HSIL（CIN3）的区分可能具有挑战性，因为许多HSIL（CIN2）病例在专家复诊时可能重新分类为CIN3。尽管这些诊断差错比LSIL（CIN1）/HSIL（CIN2）很少具有临床意义，因为HSIL采取不管中度还是重度诊断名词都采取同样的标准化治疗，但有些临床医生对有保留生育意愿的HSIL（CIN2）年轻妇女采取不太激进的治疗。一种临床更关心的诊断尴尬发生在伴有萎缩和/或不成熟化生时，这些良性改变可能伪装成HSIL，反之亦然。最后的鉴别诊断为鳞状细胞癌。在有广泛的隐窝累及（即，累及腺体）伴或不伴坏死/角化时，需要进一步评估以排除癌。具有反常成熟时，应考虑癌。

辅助检查

几乎所有的HSIL和一部分LSIL都有肿瘤抑制蛋白p16过表达，这与HR-HPV的原癌蛋白E7干扰RB1有关，从而导致p16代偿性上调。阳性定义为大片强力染色，累及基底层角质细胞，并延伸超过上皮的下1/3层。有些学者要求水平范围至少6个连续细胞显色，但并未获得充分认证。肛门下生殖道鳞状病变命名（LAST）标准项目建议，以下三种特殊情况使用p16免疫组化：（1）帮助区分HSIL与癌前病变的假冒病变：不成熟化生、萎缩、修复性改变、斜切面假象；（2）根据先前宫颈细胞学筛查或HPV检测，判读为≤LSIL的活检标本，担心漏诊HSIL的高风险，作为形态学评估的补充；（3）对于HSIL（CIN2）与LSIL形态学模棱两可的病变，进一步提供诊断信息，此时大片p16显色支持HSIL（CIN2）。然而，重要的是，需要强调形态学诊断HSIL（CIN3）或LSIL的活检标本，应当避免过度使用p16免疫组化，因为显著比例的形态学明确的LSIL可以显示大片染色，不要重新分类为HSIL（CIN2），并且不会带来显著升高的风险。一般而言，病理医生使用p16免疫组化不要超过宫颈活检标本量的20-40%，以避免过诊断为HSIL（CIN2），也有人提议更低的使用率。

有部分病例使用直接HPV检测也有价值，特别是需要鉴别LSIL与阴性/反应性病例，因为p16在此情况下用途不大。此时，HPV DNA原位杂交检测可以防止把形态学可疑的病例过诊断为LSIL，但其应用应限制在形态学挑战性病变，以避免增加患者负担。

细胞学

LSIL特征表现为低核质比的异型细胞，核增大（>3倍中层细胞核），深染，不规则。可见双核和边缘清晰的凿孔样核周空晕。HSIL特征表现为高核质比（>1:1）的异型细胞，核轮廓不规则，单个细胞或成片或拥挤的细胞族。核通常深染，但也可能正染或淡染。胞质变化大，从细腻至致密或化生样。基于大范围人群的研究报道，HPV相关细胞学LSIL妇女，5年CIN3+的风险为6.1%，HPV不相关的LSIL，其风险只有2%。宫颈细胞学诊断HSIL的妇女，5年宫颈癌风险为6.6-6.8%。

诊断性分子病理学

见上文辅助研究部分。

诊断标准

LSIL （尖锐湿疣/CIN1）

必要标准：全层厚度非典型，上2/3层上皮细胞含有中度至丰富胞质；基底样形态学和显著核分裂象活跃应当只出现在下1/3层上皮。

理想标准：挖空细胞非典型位于中表层细胞（非常理想）。

HSIL （CIN2）

必要标准：全层厚度非典型，特征表现为基底样细胞，核分裂象活性延伸至上半层至上2/3层上皮，但表面仍有挖空细胞改变。

HSIL （CIN3）

必要标准：全层厚度非典型，病变底部细胞与表层细胞的异常程度相似（无法区分）；上皮全层可见核分裂象活性；与LSIL和HSIL （CIN2）相比，上皮上部显示远远更高的核质比。

分期

无临床相关性

预后和预测

活检后不用额外治疗，绝大多数LSIL（约90%）会消退，通常在1年内消退。然而，约10%LSIL（最常见于HPV16驱动的病例）后续进展为HSIL。这些病例可能包括是一些混合情形，既有真正进展，又有初始活检未取到的HSIL。免疫抑制的吸烟都是LSIL进展的风险因素。努力识别预测LSIL进展的生物标记物远未成功。并且，活检对自然史有潜在影响，它能去除或减少1/4至1/3病例的进展，使得研发临床可用的生物标记物更加困难。研究发现，p16尽管有诊断价值，但p16对LSIL可能进展为HSIL的病例没有可重复性预测价值。在这方面，CK7免疫组化显示一些前景，但不推荐临床上使用，因为只有较低的阳性相关的风险程度增加，并且不能识别所有进展的病例。

HSIL能够消退至正常或LSIL，已有充分研究；估计的消退率变化较大，从30%至50%，取决于患者年龄、病变大小、HPV类型。活检的潜在治疗影响可能高达30%。HSIL（CIN2）病变的消退率明显更高，特别是年轻妇女。据估计，未治疗HSIL进展为癌的风险为每年0.5-1%，在30年周期内HSIL（CIN3）总体恶性进展率约为30%。检出HSIL早于浸润性癌平均20年，提示恶性进展存在很长的窗口期。

经过适当治疗，大多数SIL患者可以治愈。治疗方式包括冷冻、激光消融和电刀环切（LEEP），或手术锥切。通过病变大小（这与能否完整切除/消融有关）和HSIL是否到过切缘来预测复发。治疗后6-12月检测HPV DNA，或甚至在术中检测，能最佳地预测复发或疾病残留。

图8.07 上排：LSIL（CIN1）。A 黏膜表面有明显的挖空细胞，核增大、不规则和核周空晕。B p16染色可以阴性（只有斑片状核和胞质显色）也可以大片阳性。C 挖空细胞有增大、深染核，锐利的凿孔样核周空晕。中排：HSIL（CIN2）。高核质比的异常细胞延伸至粘膜的下1/3层以上（D），p16呈大片阳性（E）。F 异型细胞有中度增大的核质比（1:1)，核轮廓不规则。下排：HSIL（CIN3）。高核质比的异常细胞累及粘膜厚度的2/3层以上（G），p16呈大片阳性（H）。I 异型细胞有高度核质比和不规则深染核。

图8.08 LSIL（CIN1）通常显示挖空细胞非典型，特征表现为增大的深染核，围绕不规则的胞质空晕。

图8.09 LSIL（CIN1）细胞学表现为增大的深染核，粗糙染色质，核为正常中层细胞核的2-3倍大小。含有丰富胞质，常有核周空晕，特征表现为不规则、画笔样边界。

图8.10 HSIL（CIN3）。A HSIL显示全层厚度的基底型细胞异型性，没有成熟证据。B HISL累及子宫颈管腺体。HSIL常延伸至腺体，不要误认为浸润。

04. 宫颈HPV相关鳞状细胞癌

定义

HPV相关鳞状细胞癌（SCC）是一种HPV相关的鳞状上皮肿瘤伴间质浸润和/或外生型浸润。

ICD-O编码

8085/3 鳞状细胞癌，HPV相关

ICD-11编码

2C77.0&XH0EJ9 宫颈鳞状细胞癌&鳞状细胞癌，HPV阳性

相关命名

无

亚型

无

部位

宫颈

临床特征

高收入国家妇女，诊断时平均年龄为60多岁（中位年龄51岁）。患有小肿瘤的患者通常无症状；较大肿瘤可能表现为不规则阴道流血，阴道排液和疼痛。累及宫旁可导致输尿管梗阻和尿毒症。子宫前或后生长可导致尿频、疼痛、血尿、里急后重、膀胱阴道瘘或直肠阴道瘘。

流行病学

宫颈癌是女性第四最常见癌症，2018年全球范围内新发病例56987例，死亡311365例，80-90的宫颈癌是SCC。绝大多数宫颈SCC（>90-95%）为HPV相关。该病大范围流行，自从引进筛查项目后，以及近年引入疫苗接种后，近30年高收入国家宫颈癌发病率和死亡率显著降低。约90%的宫颈癌发生在缺乏宫颈癌筛查和HPV疫苗接种项目的低-中收入国家。最高发病率和死亡率见于南撒哈拉非洲，其次是东南亚。

病因学

高危型HPV基因型导致绝大多数（>90-95%）SCC。WHO分类了12种致癌型HPV：16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58和59，但其中两型（HPV 16和18）就引发70%SCC。其他8种HPV罕见但持续地在大约3%的宫颈癌中发现单一HPV感染，归入可能致癌：26，53，66，67，68，70，73。非常罕见情况下，低危型HPV基因型，如HPV6和11也在宫颈SCC中发现单一感染。

发病机制

宫颈HPV相关SCC来自高度鳞状上皮内病变（HSIL），由病毒原癌基因E6和E7在上皮细胞中高水平表达所致（所谓的转化感染）。HSIL向SCC的进展需要更多的然而尚未完全理解的流行病学和遗传学变化的累积，整个过程需要20-30年。已认识到，肿瘤抑制基因中启动子区域CpG岛超甲基化是HSIL向宫颈癌转化的分子改变。使HPV持续存在的升高风险和进展的几种因素，包括免疫抑制（特别是由于HIV）、多产、吸烟和使用口服避孕药。

超过70%的HPV相关SCC呈现一种或两种信号通路（PI3K/MAPK和TGF-β）的基因组改变。据报道，ERBB3（HER3）、CASP8、HLA-A、SHKBP1和TFGBR2为显著突变基因。几乎所有的HPV相关SCC都显示强而弥漫的p16过表达，染色定位为核和胞质显色。

大体检查

早期浸润性癌可表现为红色溃疡或隆起区域。更进展期可呈外生性（乳头状或息肉状形态）或内生性（表面改变轻微和浸润性生长）。肿瘤组织常显示坏死区域，质脆易碎。

组织病理学

SCC特征表现为浸润性、成角的、不规则大小和形状的细胞巢，吻合的条索，和实性成片生长，由穿插的促结缔组织增生性或炎症性间质所分隔。核多形性和核分裂象计数升高。早期间质浸润伴有不规则、破损的上皮巢，上皮细胞嗜酸性增强（异常角化），间质变疏松，或促结缔组织增生性间质。偶尔，活检不能证实破坏性浸润，可描

述为“浸润性癌不能排除”。根据核多形性或分化制定的分级系统，并未显示与生物学行为有任何相关性。

数种组织学模式已有描述。非角化性SCC由多角形鳞状细胞组成，成巢或成片生长。可能见到细胞间桥或单个细胞角化，但角化珠不存在。角化性SCC特征表现为存在角化珠。肿瘤细胞显示成熟表现，呈多角形细胞并有细胞间桥。基底样SCC显示不成熟的、胞质稀少的基底型鳞状细胞形成细胞巢，就像HSIL常见的细胞。可能出现一些单个细胞角化，但角化珠罕见。偶有病例呈HSIL样生长模式，可能误诊为非浸润性或微小浸润性疾病。疣性SCC显示外生性表面和挖空细胞样改变。乳头状SCC显示外生性乳头状结构，纤维血管轴心被覆复层非典型上皮伴鳞状分化。可能出现间质浸润，当临

床上可见病变或外生性生长模式足以提示外生型浸润时，即使没有明确的间质浸润也能诊断癌。偶尔，肿瘤呈移行细胞样表现，以前称为鳞状移行细胞癌。极少数报道病例中，SCC与低危型HPV相关，往往显示这种形态。这些病例要彻底排除巨大湿疣。淋巴上皮瘤样SCC是罕见模式，显示致密的间质炎症浸润。EBV与宫颈的这些肿瘤不相关。非角化性和基底样模式是HPV相关SCC最常见的模式。

免疫组化

绝大多数宫颈SCC是HPV相关。然而，诊断宫颈HPV相关SCC建议进行p16检测和/或HPV分子分型。如果没有检测条件，使用NOS类别（见原书第351页“宫颈鳞状细胞NOS”）。

细胞学

非角化性和基底样SCC有合体细胞样聚集和单个细胞，高核质比，粗糙染色质，大核仁，和不规则核轮廓。细胞边界不清楚，胞质细腻。常见肿瘤素质和出血，可能导致细胞稀少或不满意标本。角化性和疣性SCC具有重度角化的肿瘤细胞，低至高核质比，混杂角化珠、蝌蚪样细胞和梭形细胞。核深染，致密或粗糙染色质。核仁和肿瘤素质少见。低核质比可能导致误诊为LSIL。

诊断性分子病理学

无临床相关性

诊断标准

必要标准：浸润性、成角的、大小和形状不规则的细胞巢，吻合的条索，和实性成片；核多形性和核分裂象活跃；促结缔组织增生性或炎症性间质；p16过表达是一种可接受的HPV相关的替代标记物。

必要标准（有选择的病例）：HPV检测。

分期

FIGO分期和淋巴结状态是最重要的预后因素。

预后和预测

组织学模式，HPV类型，肿瘤分级，似乎都没有预后意义。

图8.11 角化性SCC。A 形成角化珠或明显的单个细胞角化。B 重度非典型角化鳞状细胞伴坏死背景。C 重度角化细胞伴低至高核质比，核深染。

图8.12 非角化性SCC。A 特征表现为浸润性鳞状细胞巢，无角化。B p16弥漫强阳性，几乎见于所有的HPV相关SCC。C 细胞学：大片合体细胞聚集物，沿着边缘有核碎裂的碎屑。

图8.13 乳头状SCC。特征为具有纤维血管轴心，被覆复层非典型上皮。

05. 宫颈HPV不相关鳞状细胞癌

定义

HPV不相关鳞状细胞癌（SCC）是一种与HPV无关的鳞状上皮肿瘤伴间质浸润和/或外生型浸润。

ICD-O编码

8086/3 鳞状细胞癌，HPV不相关

ICD-11编码

2C77.0 宫颈鳞状细胞癌

相关命名

无

亚型

无

部位

宫颈

临床特征

临床表现与HPV相关SCC并无不同。通常，患者更年长（70多岁，平均60岁）。临床症状，如出血和腹痛，诊断时较常见。

流行病学

大约5-7%的宫颈SCC呈HPV阴性，即使使用非常敏感的HPV检测技术也是如此。

病因学

未知

发病机制

HPV不相关SCC的分子异常知之甚少。这些癌显示较高比例的p53免疫染色，提示突变。KRAS、ARID1A、PTEN突变也有描述。

大体检查

同HPV相关SCC。

组织病理学

HPV不相关SCC通常为角化型，然而，SCC的任何组织学模式都可能见到。无形态学标准能可靠地区分HPV相关与HPV不相关SCC。使用高度敏感技术证实无HPV，为诊断所必需。p16免疫组化阴性是一种可接受的替代性生物标记物，尽管偶有HPV相关SCC也显示p16失表达。

细胞学

根据形态学无法区分HPV相关与HPV不相关SCC。

诊断性分子病理学

诊断时建议分子检测HPV。

诊断标准

必要标准：浸润性、成角的、大小和形状不规则的细胞巢，吻合的条索，和实性成片；核多形性和核分裂象活跃；促结缔组织增生性或炎症性间质；p16免疫组化阴性并有恰当的阳性内对照。

必要标准：建议分子检测HPV。

分期

适用FIGO分期和TNM分期。

预后和预测

宫颈HPV不相关SCC诊断时常为进展期，淋巴结转移率高，导致无病生存和总生存降低。

06. 宫颈鳞状细胞癌NOS

尽管宫颈HPV不相关鳞状细胞癌（SCC）的占比非常低，但目前HPV相关和HPV不相关肿瘤的治疗没有差异，建议报告时注明类型（HPV相关或HPV不相关）。然而，没有条件检测p16免疫组化或PHV分型时，鳞状细胞癌NOS的形态学诊断也是可接受的。

ICD-O编码

8070/3 鳞状细胞癌NOS

未完待续......