骑墙状态-恶性潜能未定的平滑肌肿瘤

恶性潜能未定的平滑肌肿瘤（smooth muscle tumors of uncertain malignant potential，STUMPs）是指并不满足平滑肌肉瘤诊断标准、但却有“让人担心”的组织学特征而无法诊断为良性的一组异质性平滑肌肿瘤。不过，建议在做出STUMP诊断之前要对肿物进行充分、全面的取材。

STUMP的概念可用于临床，以将患者归为随访检测复发或转移的行列。STUMP患者的临床表现与平滑肌瘤类似，一般并无特异性症状，可表现为盆腔疼痛、阴道异常流血等。文献中该肿瘤的复发率为0-36.4%不等，且相关研究中提出的预后因素也并不一致。比如有研究提出，伴任意数量的坏死都会更多见复发；也有研究发现局部复发或远处转移与存在细胞核非典型的相关性最强、而不是与坏死或核分裂的相关性最强。文献中提出的其他预后相关形态学指标还有边缘呈浸润性、非典型核分裂、淋巴血管浸润等，但都有待进一步验证。

STUMP的大体一般与平滑肌瘤无法区分，切面呈漩涡状、灰白、实性。

如前所述，STUMP为不满足平滑肌肉瘤诊断标准、但却有“让人担心”的组织学特征而无法诊断为良性的一组异质性平滑肌肿瘤，因此其形态学诊断涉及不同的情况，详见表7。需要注意的是，这些标准仅适用于经典型STUMP。上皮样STUMP的诊断标准更为严格，而黏液样STUMP还并未得到公认。

表7.STUMP诊断标准

图9.恶性潜能未定的平滑肌肿瘤。（A）肿瘤边缘呈推挤性，细胞丰富，具有中等程度非典型；（B）图示瘤细胞的中等程度非典型，核分裂相对升高（未示）、但并无坏死；（C）该例核分裂极高（箭头所示），但无坏死或显著细胞学非典型；（D）本例有中等程度非典型，且有类型未定的坏死。

平滑肌肿瘤中的辅助检查

子宫平滑肌瘤阳性表达肌源性标记，如desmin、h-caldesmon、SMA、calponin，且表达WT-1。20-50%的平滑肌瘤可表达以往视为子宫内膜间质肿瘤的标记CD10，也包括富于细胞的平滑肌瘤，这可能是一个诊断陷阱。大部分平滑肌瘤会表达ER、PR。P53的表达模式为正常（即野生型）；Ki-67增殖指数低，一般小于5-10%。

分子特征方面，平滑肌瘤可能会有MED12（70%）的改变、HMGA2的过表达（10-15%）、FH双等位基因失活（1%）、SRCAP复合体突变。有研究称，经典型和核分裂活跃型平滑肌瘤中最常见的分子改变是MED12突变，而伴怪异细胞核的平滑肌瘤中最常见为FH缺陷，富于细胞平滑肌瘤中则常见HMGA2过表达。没有一种以上分子异常的子宫平滑肌肿瘤存在，这支持它们是互斥存在。平滑肌瘤的染色体异常复杂程度要低于平滑肌肉瘤。不过，部分病例中可见某些染色体异常改变，如7q缺失、复杂的染色体重排。延胡索酸水合酶缺陷型肿瘤并无MED12的突变，但罕见情况下可有RB1和TP53的改变。

目前还没有可靠的免疫组化指标可以区分伴怪异细胞核的平滑肌瘤与平滑肌肉瘤，因为二者均可弥漫表达p16（包括梗死型坏死相邻区域），且程度不等的表达增殖标记；虽然伴怪异细胞核的平滑肌瘤中Ki-67增殖指数一般较低（<10%），但也可能高达25%。免疫组化p53一般为野生型，但部分病例（7-19%）会有异常表达模式。

富于细胞的平滑肌瘤诊断中，要做一组免疫组化检测，包括desmin、h-caldesmon、CD10。其中CD10为阴性或散在阳性，加之肌源性标记弥漫阳性，则支持富于细胞的平滑肌瘤诊断。有研究提出，IFITM1似乎对于子宫内膜间质分化更为特异，可能可以用于进一步鉴别诊断；但尚需进一步研究。

延胡索酸水合酶缺陷型平滑肌瘤诊断中，有帮助的免疫组化标记就是延胡索酸水合酶和2琥珀酸半胱氨酸：后者阳性，对于该肿瘤既敏感、又特异；前者表达缺失对该肿瘤特异，但并不敏感。鉴于延胡索酸水合酶缺陷型平滑肌瘤和遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma，HLRCC）综合征存在相关性，因此对于确诊为延胡索酸水合酶缺陷型平滑肌瘤的患者建议进行遗传性咨询。HLRCC综合征的女性患者会发生皮肤及子宫多发平滑肌瘤，且高达20%的患者会诊断出具有侵袭特征的延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌。

恶性潜能未定的平滑肌肿瘤免疫组化阳性表达肌源性标记。少数病例可能会有p53的表达异常、和/或p16的弥漫着色，这似乎和复发风险较高相关。大部分研究认为Ki-67无助于平滑肌肉瘤与平滑肌瘤、恶性潜能未定平滑肌肿瘤的鉴别，因为这些病种中的Ki-67阳性率存在显著重叠。该肿瘤总是表达ER、PR。

由于恶性潜能未定的平滑肌肿瘤具有异质性，因此其分子特点与平滑肌瘤、平滑肌肉瘤存在重叠。部分恶性潜能未定的平滑肌肿瘤可能会有MED12的突变；还有研究在该类肿瘤中发现了TP53、ATRX、DAXX、CDKN2A、CDKN2C的改变，但具体到个案来说，无一存在一种以上的分子异常。

平滑肌瘤、恶性潜能未定的平滑肌肿瘤、平滑肌肉瘤的鉴别中，关键在于形态学，免疫组化帮助有限。不过，具体到疑难的个例来说有时偶有帮助：良性平滑肌瘤中增殖及核分裂指数的标记（如Ki-67、PHH3）一般低，而平滑肌肉瘤中一般较高，比如有研究发现PHH3评分≥7/10HPF与恶性高度相关；但某些亚型的平滑肌瘤会有不同结果。

最近有研究通过一组免疫组化来作为潜在遗传性改变的替代指标对子宫平滑肌肿瘤进行分子基础上的免疫组化检测。相关结果表明，平滑肌肉瘤中出现某些指标异常的几率高于非恶性的平滑肌肿瘤，即相应标记的过表达或缺失，具体如p53、Rb、ATRX；其他异常几率低的指标还有DAXX、MTAP、MDM2等。研究表明：81%的平滑肌肉瘤中存在上述标记中的两项或更多免疫组化结果异常，但这一特点从未出现于恶性潜能未定的平滑肌肿瘤、平滑肌瘤中；伴怪异细胞核的平滑肌瘤和恶性潜能未定平滑肌肿瘤中，罕见情况下会有上述标记中的一项异常。

子宫平滑肌肉瘤的分子特点具有异质性。尽管并无明确遗传性异常，但此前研究表明，常见TP53和RB1的失活，具体机制不一；且稍低几率的ATRX改变和MED12突变。平滑肌肉瘤的核型较为复杂，伴大量染色体获得及缺失。也可能会有拷贝数的改变；还有研究发现部分病例会有DNA同源重组修复的缺陷和微卫星不稳定。

少见亚型平滑肌肉瘤的分子特征还所知有限。有研究指出，上皮样平滑肌肉瘤的分子异常与经典型平滑肌肉瘤相似；也有研究发现上皮样平滑肌肉瘤中部分病例具有涉及PGR基因的融合，最常见配体为NR4A3基因。黏液样平滑肌肉瘤的遗传性特点似乎异质性更为显著，且缺乏驱动性突变，但拷贝数变异的情况更多见。黏液样平滑肌肉瘤中TP53突变的几率报道结果不一，从极低（12.5%）到高达50%均有。还有涉及PLAG1基因重排的报道。

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往期回顾：

文献速读-子宫平滑肌肿瘤病理要点总结（一）

文献速读-子宫平滑肌肿瘤病理要点总结（二）